Type: Bibliothek mit Kurzfassungen

Eine Auswahl an evidenzbasierter und von Experten begutachteter Literatur, um Ihr Wissen über Biosimilars zu erweitern und Ihr Vertrauen in deren Einsatz in der klinischen Praxis zu stärken

Biosimilars werden zu einem festen Bestandteil der Krebstherapie werden

Ein prospektiver Überblick über die Zukunft der onkologischen und hämatologischen Therapeutika kommt zu dem eindeutigen Schluss, dass Biosimilars in diesem Bereich angekommen sind. Die Auswirkungen dieser Wirkstoffe auf die Krebsbehandlung werden groß sein – vorausgesetzt, die Schwierigkeiten bei ihrer Einführung können überwunden werden.

Biologische Arzneimittel (Biologika) sind ein Eckpfeiler der Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren und hämatologischen Malignomen. Sie sind jedoch strukturell komplex und teuer in der Entwicklung und Herstellung, und die Kosten für die Behandlung mit Biologika bleiben hoch. Das Auslaufen der Patente für verschiedene biologische Krebsmedikamente hat die Entwicklung von Biosimilars ermöglicht – sehr ähnliche biologische Produkte, die von den Behörden zugelassen wurden. Für Biosimilars gelten verkürzte Zulassungswege, und ihre geringeren Entwicklungskosten schlagen sich in der Regel in niedrigeren Preisen nieder, sobald sie auf den Markt kommen.

Der schrittweise Ansatz der EMA und der FDA zur Feststellung der Vergleichbarkeit zwischen einem Biosimilar-Kandidaten und seinem Referenzprodukt umfasst eine Reihe von analytischen, vorklinischen und klinischen Studien. In diesen Studien wird festgestellt, ob die Pharmakokinetik und die Wirksamkeit des Biosimilars dem Referenzprodukt statistisch gleichwertig (oder nicht unterlegen) sind und dass es keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit, Pharmakodynamik und Immunogenität gibt. Die behördliche Zulassung eines Biosimilars kann erteilt werden, wenn die Gesamtheit der Beweise aus all diesen Untersuchungen keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen dem Biosimilar und dem Originalpräparat zeigt. Eine Extrapolation, d. h. eine Zulassung für die zusätzlichen Indikationen des biologischen Originalpräparats, kann von den Zulassungsbehörden in Betracht gezogen werden, wenn dies wissenschaftlich gerechtfertigt ist. Ein Beispiel: Der Wirkmechanismus des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab besteht in der Lyse von B-Zellen, die dieses Oberflächenprotein exprimieren. Daher hielt es die EMA für wahrscheinlich, dass das Rituximab Biosimilar CT-P10 auch bei anderen CD20+-Krebsarten therapeutische Wirkungen entfaltet, und extrapolierte die Zulassung für diese Indikationen entsprechend.

Bislang sind Biosimilars, die für die Krebsbehandlung zugelassen sind, in der Regel für alle Indikationen des Originalpräparats zugelassen. Parallele Überlegungen haben auch zu einer breiteren Akzeptanz geführt, dass chronisch kranke PatientInnen von Biologika auf Biosimilars umgestellt werden können, ohne dass die Behandlungsergebnisse beeinträchtigt werden – vorbehaltlich nationaler und regionaler Vorschriften zur Austauschbarkeit. Dennoch sollte die Entscheidung über einen Wechsel von den behandelnden ÄrztInnen getroffen werden. Eine weitere Datenerhebung in diesem Bereich wird dringend empfohlen.

Die Verfügbarkeit neuer Biosimilars bietet das Potenzial für direkte Kosteneinsparungen und regt den Wettbewerb zwischen Biologika/Biosimilars Alternativen an, wodurch die Preise sinken und den PatientInnen ein besserer Zugang zu diesen lebenswichtigen Behandlungen ermöglicht wird. Um die Vorteile dieser Medikamente voll ausschöpfen zu können, müssen die Hindernisse für die Vermarktung und Akzeptanz von Biosimilars beseitigt werden.

Fazit

Biosimilars haben verkürzte Zulassungswege, was zu niedrigeren Marktkosten führt. Für die Krebsbehandlung zugelassene Biosimilars sind in der Regel für alle Indikationen des Originalpräparats zugelassen, was das Potenzial für direkte Kosteneinsparungen bietet und den Wettbewerb unter Biologika/Biosimilars Alternativen anregt. Um den Marktanteil von Biosimilars zu erhöhen, müssen die derzeitigen Hindernisse für die Akzeptanz beseitigt werden.

Neue Trends bei der Entwicklung von Biosimilars, wie sie das EU-Regulierungsnetzwerk zeigt, können den Zugang der PatientInnen verbessern

Eine Auswertung der Erfahrungen mit der Zulassung von Biosimilars in der EU seit 2005 bietet interessante Einblicke in die sich verändernde Landschaft für diese biotechnologischen Arzneimittel.

Der EU-Rechtsrahmen für Zulassungsanträge für Biosimilars (MAAs) basiert auf Leitlinien, die größtenteils von der EMA herausgegeben werden und die gesetzlichen Richtlinien der Europäischen Kommission ergänzen. In den vergangenen 20 Jahren hat dieser Rechtsrahmen zu einem stetigen Anstieg der Zahl der Zulassungsanträge für Biosimilars im Bereich chronischer, schwächender und lebensbedrohlicher Erkrankungen geführt.

Die EMA-Leitlinien sind “lebende Dokumente” und werden im Laufe der Zeit immer wieder überarbeitet und neu herausgegeben. Es hat sich ein Trend herauskristallisiert, dass weniger Gewicht auf bestätigende klinische Wirksamkeitsstudien gelegt wird und mehr auf Beweise aus physikalisch-chemischen Ähnlichkeitstests. Dies deutet darauf hin, dass das gesammelte Wissen und die Erfahrung mit Biosimilars allmählich die Strenge bei der Erfassung von Daten, die als unnötig repetitiv angesehen wird, verringert hat. Man verlässt sich zunehmend auf nicht-klinische in-vivo-Daten und verwendet pharmakodynamische Marker als Surrogat-Endpunkte für die klinische Wirksamkeit. Für stark charakterisierte Produkte wie Pegfilgrastim Biosimilars, die nach 2018 zugelassen wurden, waren keine klinischen Phase-III-Studien erforderlich – für diese Produkte wurde die Biosimilarität an gesunden ProbandInnen auf der Grundlage der absoluten Neutrophilenzahlwerte bestimmt.

Eine Extrapolation der Indikationen kann mit einer Begründung gewährt werden, wenn das Biosimilar eine vergleichbare PK/PD-Ähnlichkeit, Immunogenität und Sicherheitsdaten nachweist. Für einige Biosimilars gilt eine eingeschränkte Indikationsextrapolation, z. B. wenn Unklarheiten über die positiven Auswirkungen bestehen. Diese Biosimilars können vorbehaltlich einer zusätzlichen Überwachung im Rahmen des Risikomanagementplans während des Lebenszyklus der Produkte zugelassen werden.

EudraVigilance berichtet über unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einem Biosimilar während der Post-Marketing-Phase und vergleicht sie mit denjenigen, die vor der Markteinführung des Biosimilars bei seinem Originalpräparat beobachtet wurden. Von 144 unverhältnismäßig gemeldeten Ereignissen traten 18 nur vor der Zulassung auf, 84 vor und nach der Zulassung und 42 nur nach der Zulassung – davon waren 9 unerwartete Meldungen. Die Kausalitätsanalyse von “Signalen”, die als schwerwiegend genug erachtet wurden, um eine weitere Untersuchung zu rechtfertigen, führte zu keinen neuen Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit Biosimilars.

Nach den Erfahrungen der Behörden mit der Zulassung von Biosimilars werden die Leitlinien derzeit aktualisiert. Die Straffung der Entwicklungsprogramme hatte keine spürbaren Auswirkungen auf die solide Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der neu zugelassenen Biosimilars. Kürzere Zulassungswege im Rahmen der EU bedeuten einen schnelleren Zugang zu Arzneimitteln für PatientInnen.

Fazit

Die regulatorischen Rahmendokumente der EMA werden im Laufe der Zeit kontinuierlich weiterentwickelt und bieten den fortschrittlichsten Prozess für die Zulassung von Biosimilars. Im Laufe der Zeit sind die Zulassungswege gestrafft worden, was einen schnelleren Zugang der PatientInnen zu Biosimilars bedeutet.

Krebszentrum in Houston entwickelt einen standardisierten Ansatz zur Bewertung und Einführung von Biosimilar-Produkten

Zusammenfassung veröffentlicht: August 2021
Die Entwicklung eines standardisierten Ansatzes zur Bewertung und Aufnahme von Biosimilars dürfte die Effizienz ihrer Integration in bestehende Arbeitsabläufe verbessern. Ein breit aufgestelltes Krebszentrum stellt einige praktische Überlegungen vor, die anderen Einrichtungen als Orientierung in der Biosimilars-Landschaft dienen und sie bei der Umstellung auf Biosimilars in der Praxis unterstützen können.

Seit der Ratifizierung des Gesetzes über Preiswettbewerb und Innovation bei Biologika dürfen Biosimilars – biologische Produkte, die den Referenzprodukten sehr ähnlich sind und keine klinisch bedeutsamen Unterschiede aufweisen – in den USA vermarktet werden. Es wurde prognostiziert, dass der Zugang zu diesen potenziell billigeren Arzneimitteln die Gesamtausgaben für Arzneimittel in den USA innerhalb eines Zeitraums von zehn Jahren um 24 bis 150 Milliarden Dollar senken würde, wobei die Gesamtausgaben für Biologika um etwa 3 % sinken würden. Dennoch machen Biosimilars auch heute noch weniger als ein Drittel des gesamten Biologikaverbrauchs aus.

Bei Krebspatienten scheinen die Leistungserbringer eher bereit zu sein, Biosimilars im Rahmen der Palliation und der unterstützenden Behandlung einzusetzen als zu kurativen Zwecken. Zu den Hindernissen, die einer breiteren Verwendung von Biosimilars in der Onkologie entgegenstehen, gehören Bedenken der Verordner hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit, Preis- und Vertragsfragen sowie Gesetze und Vorschriften für Substitution und Austauschbarkeit. Diese Hindernisse könnten durch eine bessere Aufklärung der Verordner über Umstellungsstudien, klare FDA-Leitlinien zur Substitution und eine Reform der Arzneimittelbestandsrichtlinien wirksam überwunden werden. Aus praktischer Sicht ist die Bereitschaft zur Investition von Zeit und Geld erforderlich, um den Übergang zu Biosimilars zu vollziehen.

Aus den oben genannten Gründen berichtet ein breit aufgestelltes Krebszentrum in Houston, TX, über seine Strategien, Herausforderungen und Erfahrungen bei der Umstellung auf Biosimilars.

Das erste Biosimilar, das in diesem Krebszentrum für die Aufnahme in den Arzneimittelbestand geprüft wurde, war der hämatopoetische Wachstumsfaktor Filgrastim-sndz. Nach einer fehlgeschlagenen vorläufigen Bewertung führten ein Wechsel des Kostenträgers und größere Möglichkeiten für Kosteneinsparungen bei gleichzeitiger Veröffentlichung von Sicherheitsdaten nach der Markteinführung zu einer Neubewertung und vollständigen Einführung des Biosimilars bei gleichzeitiger Streichung des biologischen Referenzarzneimittels aus dem Arzneimittelbuch. Die Überprüfung des Arzneimittelbuchs für diesen Prozess umfasste die folgenden Schritte: Zunächst wurden Kosten, Kostenübernahme und Verfügbarkeit bewertet, gefolgt von der Vorbereitung des Arzneimittelbuchs auf die Verwendung des Biosimilars unter Einbeziehung des anfordernden Arztes, des Ausschusses für Pharmazie und Therapeutik (P&T) und der Beschaffungsabteilung.

Dank dieser Vorgehensweise konnte das Krebszentrum die Umstellung auf Biosimilars in einem effektiven Zeitrahmen vollziehen.

Wichtige Erkenntnisse

Trastuzumab ist der Goldstandard in der Behandlung von HER2-exprimierenden Krebserkrankungen, obwohl es mit einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität verbunden ist. Es gibt viele Hindernisse für den verstärkten Einsatz von Biosimilars in der Onkologie: Bedenken hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit, Preis- und Vertragsfragen sowie Gesetze und Vorschriften für Substitution und Austauschbarkeit. Eine bessere Aufklärung der Verordner über Umstellungsstudien, klare FDA-Leitlinien zur Substitution und eine Reform der Richtlinien für den Arzneimittelbestand könnten dazu beitragen, diese Hindernisse zu überwinden und den Übergang Biosimilars einzuleiten.

Bei der Langzeitstudie LILAC erwies sich das Trastuzumab-Biosimilar ABP 980 in Bezug auf die Kardiotoxizität bei teilnehmenden Patienten genauso sicher wie das Referenzprodukt

Zusammenfassung veröffentlicht: August 2021
Die Kardiotoxizität ist die wichtigste Einschränkung bei der Anwendung von Trastuzumab und einer der wichtigsten Parameter, die zur Bewertung der Sicherheit eines Trastuzumab-Biosimilars überwacht werden müssen.

Trastuzumab (Herceptin®) ist der Goldstandard in der Behandlung von Patienten mit frühem und metastasierendem Brustkrebs und metastasierendem Magenkrebs, die den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) überexprimieren. Die Phase-III-Studie LILAC hat gezeigt, dass ABP 980 bei Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium Biosimilarität mit dem Referenzprodukt Trastuzumab (RP) aufweist, wobei es keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen den beiden Produkten gibt. Aufgrund der Gesamtheit der Nachweise wurde ABP 980 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und anschließend von der FDA für dieselben Indikationen wie Trastuzumab RP zugelassen.

Kardiotoxizität ist ein seltenes, aber ernstes Problem bei Trastuzumab, das möglicherweise mit der HER2-Blockade zusammenhängt. In der LILAC-Studie wurden die Patienten randomisiert, um vor der chirurgischen Resektion eine neoadjuvante Behandlung mit ABP 980 oder Trastuzumab RP für vier Zyklen zu erhalten, und danach eine Konsolidierungsbehandlung mit einem der beiden Medikamente alle drei Wochen für bis zu einem Jahr. Zur Überwachung der kardialen Sicherheit wurden bei allen Visiten ein Elektrokardiogramm und ein 2-D-Echokardiogramm durchgeführt.

Insgesamt wurde kein deutlicher Rückgang der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) beobachtet. Bei den Patienten, die während der gesamten Studie ABP 980 oder Trastuzumab RP erhielten, und denjenigen, die in der adjuvanten (postoperativen) Phase von Trastuzumab RP auf ABP 980 umgestellt wurden, wurde bei 2,8 %, 3,3 % bzw. 3,5 % eine Abnahme der LVEF (10-50 %) beobachtet. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarten. Darüber hinaus war die Inzidenz von Herzversagen in den drei Gruppen vergleichbar: 2,2 %, 0,5 % bzw. 1,2 %. Die Mehrzahl der Fälle von LVEF-Verschlechterung war asymptomatisch, und die meisten Patienten, die während der einjährigen Studie eine LVEF-Verschlechterung aufwiesen, litten zu Studienbeginn bereits an bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen. Bei den meisten Berichten über Herzversagen handelte es sich um Fälle des Grades 1 oder 2, von denen keiner als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wurde.

Die LILAC-Studie ergab nach einer einjährigen Behandlung mit dem Trastuzumab-Biosimilar ABP 980 eine geringe Inzidenz kardialer Toxizität, wobei es keinen klinisch bedeutsamen Unterschied in der Rate der LVEF-Abnahme zwischen den Behandlungsarten gab. Die Kardiotoxizität ist die wichtigste Einschränkung bei der Anwendung von Trastuzumab. Das in dieser Studie beobachtete akzeptable Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil deutet darauf hin, dass ABP 980 eine sinnvolle Wahl für Patienten sein kann, die eine Behandlung beginnen oder einen Wechsel von Trastuzumab RP in Erwägung ziehen.

Wichtige Erkenntnisse

Trastuzumab ist der Goldstandard in der Behandlung von HER2-exprimierendem Krebs, obwohl es mit einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität verbunden ist. Das Biosimilar ABP980 wies Biosimilarität mit dem Referenzprodukt auf, was darauf hindeutet, dass die Umstellung auf das Trastuzumab-Biosimilar kein erhöhtes Risiko mit sich bringt.