Ein prospektiver Überblick über die Zukunft der onkologischen und hämatologischen Therapeutika kommt zu dem eindeutigen Schluss, dass Biosimilars in diesem Bereich angekommen sind. Die Auswirkungen dieser Wirkstoffe auf die Krebsbehandlung werden groß sein – vorausgesetzt, die Schwierigkeiten bei ihrer Einführung können überwunden werden.
Biologische Arzneimittel (Biologika) sind ein Eckpfeiler der Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren und hämatologischen Malignomen. Sie sind jedoch strukturell komplex und teuer in der Entwicklung und Herstellung, und die Kosten für die Behandlung mit Biologika bleiben hoch. Das Auslaufen der Patente für verschiedene biologische Krebsmedikamente hat die Entwicklung von Biosimilars ermöglicht – sehr ähnliche biologische Produkte, die von den Behörden zugelassen wurden. Für Biosimilars gelten verkürzte Zulassungswege, und ihre geringeren Entwicklungskosten schlagen sich in der Regel in niedrigeren Preisen nieder, sobald sie auf den Markt kommen.
Der schrittweise Ansatz der EMA und der FDA zur Feststellung der Vergleichbarkeit zwischen einem Biosimilar-Kandidaten und seinem Referenzprodukt umfasst eine Reihe von analytischen, vorklinischen und klinischen Studien. In diesen Studien wird festgestellt, ob die Pharmakokinetik und die Wirksamkeit des Biosimilars dem Referenzprodukt statistisch gleichwertig (oder nicht unterlegen) sind und dass es keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit, Pharmakodynamik und Immunogenität gibt. Die behördliche Zulassung eines Biosimilars kann erteilt werden, wenn die Gesamtheit der Beweise aus all diesen Untersuchungen keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen dem Biosimilar und dem Originalpräparat zeigt. Eine Extrapolation, d. h. eine Zulassung für die zusätzlichen Indikationen des biologischen Originalpräparats, kann von den Zulassungsbehörden in Betracht gezogen werden, wenn dies wissenschaftlich gerechtfertigt ist. Ein Beispiel: Der Wirkmechanismus des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab besteht in der Lyse von B-Zellen, die dieses Oberflächenprotein exprimieren. Daher hielt es die EMA für wahrscheinlich, dass das Rituximab Biosimilar CT-P10 auch bei anderen CD20+-Krebsarten therapeutische Wirkungen entfaltet, und extrapolierte die Zulassung für diese Indikationen entsprechend.
Bislang sind Biosimilars, die für die Krebsbehandlung zugelassen sind, in der Regel für alle Indikationen des Originalpräparats zugelassen. Parallele Überlegungen haben auch zu einer breiteren Akzeptanz geführt, dass chronisch kranke PatientInnen von Biologika auf Biosimilars umgestellt werden können, ohne dass die Behandlungsergebnisse beeinträchtigt werden – vorbehaltlich nationaler und regionaler Vorschriften zur Austauschbarkeit. Dennoch sollte die Entscheidung über einen Wechsel von den behandelnden ÄrztInnen getroffen werden. Eine weitere Datenerhebung in diesem Bereich wird dringend empfohlen.
Die Verfügbarkeit neuer Biosimilars bietet das Potenzial für direkte Kosteneinsparungen und regt den Wettbewerb zwischen Biologika/Biosimilars Alternativen an, wodurch die Preise sinken und den PatientInnen ein besserer Zugang zu diesen lebenswichtigen Behandlungen ermöglicht wird. Um die Vorteile dieser Medikamente voll ausschöpfen zu können, müssen die Hindernisse für die Vermarktung und Akzeptanz von Biosimilars beseitigt werden.
Fazit
Biosimilars haben verkürzte Zulassungswege, was zu niedrigeren Marktkosten führt. Für die Krebsbehandlung zugelassene Biosimilars sind in der Regel für alle Indikationen des Originalpräparats zugelassen, was das Potenzial für direkte Kosteneinsparungen bietet und den Wettbewerb unter Biologika/Biosimilars Alternativen anregt. Um den Marktanteil von Biosimilars zu erhöhen, müssen die derzeitigen Hindernisse für die Akzeptanz beseitigt werden.
Eine Auswertung der Erfahrungen mit der Zulassung von Biosimilars in der EU seit 2005 bietet interessante Einblicke in die sich verändernde Landschaft für diese biotechnologischen Arzneimittel.
Der EU-Rechtsrahmen für Zulassungsanträge für Biosimilars (MAAs) basiert auf Leitlinien, die größtenteils von der EMA herausgegeben werden und die gesetzlichen Richtlinien der Europäischen Kommission ergänzen. In den vergangenen 20 Jahren hat dieser Rechtsrahmen zu einem stetigen Anstieg der Zahl der Zulassungsanträge für Biosimilars im Bereich chronischer, schwächender und lebensbedrohlicher Erkrankungen geführt.
Die EMA-Leitlinien sind “lebende Dokumente” und werden im Laufe der Zeit immer wieder überarbeitet und neu herausgegeben. Es hat sich ein Trend herauskristallisiert, dass weniger Gewicht auf bestätigende klinische Wirksamkeitsstudien gelegt wird und mehr auf Beweise aus physikalisch-chemischen Ähnlichkeitstests. Dies deutet darauf hin, dass das gesammelte Wissen und die Erfahrung mit Biosimilars allmählich die Strenge bei der Erfassung von Daten, die als unnötig repetitiv angesehen wird, verringert hat. Man verlässt sich zunehmend auf nicht-klinische in-vivo-Daten und verwendet pharmakodynamische Marker als Surrogat-Endpunkte für die klinische Wirksamkeit. Für stark charakterisierte Produkte wie Pegfilgrastim Biosimilars, die nach 2018 zugelassen wurden, waren keine klinischen Phase-III-Studien erforderlich – für diese Produkte wurde die Biosimilarität an gesunden ProbandInnen auf der Grundlage der absoluten Neutrophilenzahlwerte bestimmt.
Eine Extrapolation der Indikationen kann mit einer Begründung gewährt werden, wenn das Biosimilar eine vergleichbare PK/PD-Ähnlichkeit, Immunogenität und Sicherheitsdaten nachweist. Für einige Biosimilars gilt eine eingeschränkte Indikationsextrapolation, z. B. wenn Unklarheiten über die positiven Auswirkungen bestehen. Diese Biosimilars können vorbehaltlich einer zusätzlichen Überwachung im Rahmen des Risikomanagementplans während des Lebenszyklus der Produkte zugelassen werden.
EudraVigilance berichtet über unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einem Biosimilar während der Post-Marketing-Phase und vergleicht sie mit denjenigen, die vor der Markteinführung des Biosimilars bei seinem Originalpräparat beobachtet wurden. Von 144 unverhältnismäßig gemeldeten Ereignissen traten 18 nur vor der Zulassung auf, 84 vor und nach der Zulassung und 42 nur nach der Zulassung – davon waren 9 unerwartete Meldungen. Die Kausalitätsanalyse von “Signalen”, die als schwerwiegend genug erachtet wurden, um eine weitere Untersuchung zu rechtfertigen, führte zu keinen neuen Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit Biosimilars.
Nach den Erfahrungen der Behörden mit der Zulassung von Biosimilars werden die Leitlinien derzeit aktualisiert. Die Straffung der Entwicklungsprogramme hatte keine spürbaren Auswirkungen auf die solide Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der neu zugelassenen Biosimilars. Kürzere Zulassungswege im Rahmen der EU bedeuten einen schnelleren Zugang zu Arzneimitteln für PatientInnen.
Fazit
Die regulatorischen Rahmendokumente der EMA werden im Laufe der Zeit kontinuierlich weiterentwickelt und bieten den fortschrittlichsten Prozess für die Zulassung von Biosimilars. Im Laufe der Zeit sind die Zulassungswege gestrafft worden, was einen schnelleren Zugang der PatientInnen zu Biosimilars bedeutet.
Zusammenfassung veröffentlicht: August 2021
Die Entwicklung eines standardisierten Ansatzes zur Bewertung und Aufnahme von Biosimilars dürfte die Effizienz ihrer Integration in bestehende Arbeitsabläufe verbessern. Ein breit aufgestelltes Krebszentrum stellt einige praktische Überlegungen vor, die anderen Einrichtungen als Orientierung in der Biosimilars-Landschaft dienen und sie bei der Umstellung auf Biosimilars in der Praxis unterstützen können.
Seit der Ratifizierung des Gesetzes über Preiswettbewerb und Innovation bei Biologika dürfen Biosimilars – biologische Produkte, die den Referenzprodukten sehr ähnlich sind und keine klinisch bedeutsamen Unterschiede aufweisen – in den USA vermarktet werden. Es wurde prognostiziert, dass der Zugang zu diesen potenziell billigeren Arzneimitteln die Gesamtausgaben für Arzneimittel in den USA innerhalb eines Zeitraums von zehn Jahren um 24 bis 150 Milliarden Dollar senken würde, wobei die Gesamtausgaben für Biologika um etwa 3 % sinken würden. Dennoch machen Biosimilars auch heute noch weniger als ein Drittel des gesamten Biologikaverbrauchs aus.
Bei Krebspatienten scheinen die Leistungserbringer eher bereit zu sein, Biosimilars im Rahmen der Palliation und der unterstützenden Behandlung einzusetzen als zu kurativen Zwecken. Zu den Hindernissen, die einer breiteren Verwendung von Biosimilars in der Onkologie entgegenstehen, gehören Bedenken der Verordner hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit, Preis- und Vertragsfragen sowie Gesetze und Vorschriften für Substitution und Austauschbarkeit. Diese Hindernisse könnten durch eine bessere Aufklärung der Verordner über Umstellungsstudien, klare FDA-Leitlinien zur Substitution und eine Reform der Arzneimittelbestandsrichtlinien wirksam überwunden werden. Aus praktischer Sicht ist die Bereitschaft zur Investition von Zeit und Geld erforderlich, um den Übergang zu Biosimilars zu vollziehen.
Aus den oben genannten Gründen berichtet ein breit aufgestelltes Krebszentrum in Houston, TX, über seine Strategien, Herausforderungen und Erfahrungen bei der Umstellung auf Biosimilars.
Das erste Biosimilar, das in diesem Krebszentrum für die Aufnahme in den Arzneimittelbestand geprüft wurde, war der hämatopoetische Wachstumsfaktor Filgrastim-sndz. Nach einer fehlgeschlagenen vorläufigen Bewertung führten ein Wechsel des Kostenträgers und größere Möglichkeiten für Kosteneinsparungen bei gleichzeitiger Veröffentlichung von Sicherheitsdaten nach der Markteinführung zu einer Neubewertung und vollständigen Einführung des Biosimilars bei gleichzeitiger Streichung des biologischen Referenzarzneimittels aus dem Arzneimittelbuch. Die Überprüfung des Arzneimittelbuchs für diesen Prozess umfasste die folgenden Schritte: Zunächst wurden Kosten, Kostenübernahme und Verfügbarkeit bewertet, gefolgt von der Vorbereitung des Arzneimittelbuchs auf die Verwendung des Biosimilars unter Einbeziehung des anfordernden Arztes, des Ausschusses für Pharmazie und Therapeutik (P&T) und der Beschaffungsabteilung.
Dank dieser Vorgehensweise konnte das Krebszentrum die Umstellung auf Biosimilars in einem effektiven Zeitrahmen vollziehen.
Wichtige Erkenntnisse
Trastuzumab ist der Goldstandard in der Behandlung von HER2-exprimierenden Krebserkrankungen, obwohl es mit einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität verbunden ist. Es gibt viele Hindernisse für den verstärkten Einsatz von Biosimilars in der Onkologie: Bedenken hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit, Preis- und Vertragsfragen sowie Gesetze und Vorschriften für Substitution und Austauschbarkeit. Eine bessere Aufklärung der Verordner über Umstellungsstudien, klare FDA-Leitlinien zur Substitution und eine Reform der Richtlinien für den Arzneimittelbestand könnten dazu beitragen, diese Hindernisse zu überwinden und den Übergang Biosimilars einzuleiten.
Zusammenfassung veröffentlicht: August 2021
Die Bioäquivalenz von Biosimilars mit ihrem biologischen Referenzpräparat muss laut den Zulassungsbehörden durch umfassende klinische Studien nachgewiesen werden. Als Teil dieses Prozesses wurde in dieser Studie die Vergleichbarkeit eines Bevacizumab-Biosimilars mit seinem Originalpräparat hinsichtlich der PK-Werte mit Hilfe eines validierten Computersoftwaremodells bewertet.
Bevacizumab ist ein rekombinanter monoklonaler Antikörper, der die Angiogenese hemmt, d. h. die Bildung neuer Blutgefäße, die für das Wachstum und das Überleben eines Tumors notwendig sind. Es wird zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt, darunter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC). Nach der Freigabe des Originalprodukts Bevacizumab hat PF-06439535 (ZibarevTM), ein Bevacizumab-Biosimilar, ein umfangreiches Entwicklungsprogramm mit analytischen, präklinischen und klinischen Studien durchlaufen.
In der klinischen Anwendung wird Bevacizumab entsprechend dem Körpergewicht dosiert und mit einer konstanten Rate intravenös verabreicht. Danach wird das Antikörperpräparat systemisch auf die Körperkompartimente verteilt, entfaltet seine therapeutische Wirkung, wird durch Enzyme abgebaut und schließlich ausgeschieden. Diese Prozesse werden durch zwei pharmakokinetische (PK) Parameter veranschaulicht, die Arzneimittel-Clearance (CL) und das Verteilungsvolumen (V1), die für zwei biosimilare Arzneimittel die gleichen Werte haben sollten.
Mögliche PK-Unterschiede zwischen dem Biosimilar und dem Referenzmedikament, die sich aus einer umfassenden Vergleichsstudie ergaben, wurden mithilfe eines Populationsmodellierungsansatzes untersucht. In dieser randomisierten klinischen Studie wurden Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) entweder mit PF-06439535 oder mit Bevacizumab aus der Europäischen Union (Bevacizumab-EU) behandelt, beide mit vier bis sechs Zyklen einer begleitenden Chemotherapie, und ein Jahr lang beobachtet. Vor und nach jedem Zyklus wurden Serumproben entnommen, um die Konzentration von Bevacizumab (PF-06439535 oder Bevacizumab-EU) mittels ELISA zu analysieren. Die Daten wurden gepoolt und mit einem validierten Populations-PK-Modell unter Verwendung einer maßgeschneiderten Computersoftware analysiert.
Im Allgemeinen reproduzierte das Modell erfolgreich die beobachteten longitudinalen Bevacizumab-Konzentrations-Zeit-Profile für den gesamten Patientenpool. Das Modell bestätigte, dass es keine nennenswerten Unterschiede bei CL und V1 zwischen PF-06439535 und Bevacizumab-EU bei Patientinnen mit NSCLC gab. Diese Ergebnisse untermauern weiter den Nachweis der PK-Ähnlichkeit zwischen dem Biosimilar PF-06439535 und dem Referenzarzneimittel Bevacizumab.
Wichtige Erkenntnisse
Das Bevacizumab-Biosimilar PF-06439535 wies im Vergleich zum Referenzprodukt keine klinischen Unterschiede bei der Ausscheidung oder beim Verteilungsvolumen auf.