Type: Bibliothek mit Kurzfassungen

Eine Auswahl an evidenzbasierter und von Experten begutachteter Literatur, um Ihr Wissen über Biosimilars zu erweitern und Ihr Vertrauen in deren Einsatz in der klinischen Praxis zu stärken

Bioäquivalenz in der ersten Populations-PK-Analyse für ein Bevacizumab-Biosimilar auf der Grundlage einer vergleichenden klinischen Studie bei Krebspatienten bestätigt

Zusammenfassung veröffentlicht: August 2021
Die Bioäquivalenz von Biosimilars mit ihrem biologischen Referenzpräparat muss laut den Zulassungsbehörden durch umfassende klinische Studien nachgewiesen werden. Als Teil dieses Prozesses wurde in dieser Studie die Vergleichbarkeit eines Bevacizumab-Biosimilars mit seinem Originalpräparat hinsichtlich der PK-Werte mit Hilfe eines validierten Computersoftwaremodells bewertet.

Bevacizumab ist ein rekombinanter monoklonaler Antikörper, der die Angiogenese hemmt, d. h. die Bildung neuer Blutgefäße, die für das Wachstum und das Überleben eines Tumors notwendig sind. Es wird zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt, darunter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC). Nach der Freigabe des Originalprodukts Bevacizumab hat PF-06439535 (ZibarevTM), ein Bevacizumab-Biosimilar, ein umfangreiches Entwicklungsprogramm mit analytischen, präklinischen und klinischen Studien durchlaufen.

In der klinischen Anwendung wird Bevacizumab entsprechend dem Körpergewicht dosiert und mit einer konstanten Rate intravenös verabreicht. Danach wird das Antikörperpräparat systemisch auf die Körperkompartimente verteilt, entfaltet seine therapeutische Wirkung, wird durch Enzyme abgebaut und schließlich ausgeschieden. Diese Prozesse werden durch zwei pharmakokinetische (PK) Parameter veranschaulicht, die Arzneimittel-Clearance (CL) und das Verteilungsvolumen (V1), die für zwei biosimilare Arzneimittel die gleichen Werte haben sollten.

Mögliche PK-Unterschiede zwischen dem Biosimilar und dem Referenzmedikament, die sich aus einer umfassenden Vergleichsstudie ergaben, wurden mithilfe eines Populationsmodellierungsansatzes untersucht. In dieser randomisierten klinischen Studie wurden Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) entweder mit PF-06439535 oder mit Bevacizumab aus der Europäischen Union (Bevacizumab-EU) behandelt, beide mit vier bis sechs Zyklen einer begleitenden Chemotherapie, und ein Jahr lang beobachtet. Vor und nach jedem Zyklus wurden Serumproben entnommen, um die Konzentration von Bevacizumab (PF-06439535 oder Bevacizumab-EU) mittels ELISA zu analysieren. Die Daten wurden gepoolt und mit einem validierten Populations-PK-Modell unter Verwendung einer maßgeschneiderten Computersoftware analysiert.

Im Allgemeinen reproduzierte das Modell erfolgreich die beobachteten longitudinalen Bevacizumab-Konzentrations-Zeit-Profile für den gesamten Patientenpool. Das Modell bestätigte, dass es keine nennenswerten Unterschiede bei CL und V1 zwischen PF-06439535 und Bevacizumab-EU bei Patientinnen mit NSCLC gab. Diese Ergebnisse untermauern weiter den Nachweis der PK-Ähnlichkeit zwischen dem Biosimilar PF-06439535 und dem Referenzarzneimittel Bevacizumab.

Wichtige Erkenntnisse

Das Bevacizumab-Biosimilar PF-06439535 wies im Vergleich zum Referenzprodukt keine klinischen Unterschiede bei der Ausscheidung oder beim Verteilungsvolumen auf.

Bei der Langzeitstudie LILAC erwies sich das Trastuzumab-Biosimilar ABP 980 in Bezug auf die Kardiotoxizität bei teilnehmenden Patienten genauso sicher wie das Referenzprodukt

Zusammenfassung veröffentlicht: August 2021
Die Kardiotoxizität ist die wichtigste Einschränkung bei der Anwendung von Trastuzumab und einer der wichtigsten Parameter, die zur Bewertung der Sicherheit eines Trastuzumab-Biosimilars überwacht werden müssen.

Trastuzumab (Herceptin®) ist der Goldstandard in der Behandlung von Patienten mit frühem und metastasierendem Brustkrebs und metastasierendem Magenkrebs, die den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) überexprimieren. Die Phase-III-Studie LILAC hat gezeigt, dass ABP 980 bei Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium Biosimilarität mit dem Referenzprodukt Trastuzumab (RP) aufweist, wobei es keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen den beiden Produkten gibt. Aufgrund der Gesamtheit der Nachweise wurde ABP 980 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und anschließend von der FDA für dieselben Indikationen wie Trastuzumab RP zugelassen.

Kardiotoxizität ist ein seltenes, aber ernstes Problem bei Trastuzumab, das möglicherweise mit der HER2-Blockade zusammenhängt. In der LILAC-Studie wurden die Patienten randomisiert, um vor der chirurgischen Resektion eine neoadjuvante Behandlung mit ABP 980 oder Trastuzumab RP für vier Zyklen zu erhalten, und danach eine Konsolidierungsbehandlung mit einem der beiden Medikamente alle drei Wochen für bis zu einem Jahr. Zur Überwachung der kardialen Sicherheit wurden bei allen Visiten ein Elektrokardiogramm und ein 2-D-Echokardiogramm durchgeführt.

Insgesamt wurde kein deutlicher Rückgang der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) beobachtet. Bei den Patienten, die während der gesamten Studie ABP 980 oder Trastuzumab RP erhielten, und denjenigen, die in der adjuvanten (postoperativen) Phase von Trastuzumab RP auf ABP 980 umgestellt wurden, wurde bei 2,8 %, 3,3 % bzw. 3,5 % eine Abnahme der LVEF (10-50 %) beobachtet. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarten. Darüber hinaus war die Inzidenz von Herzversagen in den drei Gruppen vergleichbar: 2,2 %, 0,5 % bzw. 1,2 %. Die Mehrzahl der Fälle von LVEF-Verschlechterung war asymptomatisch, und die meisten Patienten, die während der einjährigen Studie eine LVEF-Verschlechterung aufwiesen, litten zu Studienbeginn bereits an bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen. Bei den meisten Berichten über Herzversagen handelte es sich um Fälle des Grades 1 oder 2, von denen keiner als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wurde.

Die LILAC-Studie ergab nach einer einjährigen Behandlung mit dem Trastuzumab-Biosimilar ABP 980 eine geringe Inzidenz kardialer Toxizität, wobei es keinen klinisch bedeutsamen Unterschied in der Rate der LVEF-Abnahme zwischen den Behandlungsarten gab. Die Kardiotoxizität ist die wichtigste Einschränkung bei der Anwendung von Trastuzumab. Das in dieser Studie beobachtete akzeptable Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil deutet darauf hin, dass ABP 980 eine sinnvolle Wahl für Patienten sein kann, die eine Behandlung beginnen oder einen Wechsel von Trastuzumab RP in Erwägung ziehen.

Wichtige Erkenntnisse

Trastuzumab ist der Goldstandard in der Behandlung von HER2-exprimierendem Krebs, obwohl es mit einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität verbunden ist. Das Biosimilar ABP980 wies Biosimilarität mit dem Referenzprodukt auf, was darauf hindeutet, dass die Umstellung auf das Trastuzumab-Biosimilar kein erhöhtes Risiko mit sich bringt.

Ein besseres Verständnis der Biosimilars unter den Anbietern im Gesundheitswesen ist der Schlüssel zu mehr Akzeptanz

Zusammenfassung veröffentlicht: August 2021
Angesichts der Fülle an therapeutischen Biosimilars, die für die Aufnahme in die Arzneimittellisten angeboten werden, stellt sich die Frage, welche Faktoren in der onkologischen Praxis am wichtigsten sind.

Der US-Kongress hat 2009 ein Gesetz über den Wettbewerb und die Innovation von Biologika (Biologics Price Competition and Innovation Act, BPCIA) verabschiedet, um die Zulassungszeit zu verkürzen. Seitdem wurde eine Vielzahl von Biosimilars auf den Markt gebracht, die eine breite Palette von Optionen für die Krebsbehandlung – sowohl Immuntherapien als auch zielgerichtete Wirkstoffe – und die unterstützende Behandlung in der Onkologie bieten.

Die Gesamtausgaben für neue Biologika-Therapien wurden für 2020 auf 68 Milliarden Dollar geschätzt. Biosimilars werden aufgrund ihrer einfacheren und schnelleren Zulassungs- und Herstellungsverfahren die direkten Gesamtkosten für Biologika in den nächsten zehn Jahren voraussichtlich um 54 Mrd. USD senken. Diese Einsparungen hängen nicht nur vom Preiswettbewerb ab, sondern auch vom Vertrauen der medizinischen Fachwelt in die Verwendung von Biosimilars und deren Akzeptanz durch die Patienten.

Die Entwicklung von Biosimilars muss analytische Struktur- und Funktionsanalysen sowie klinische Studien umfassen, auch wenn die Anzahl und der Umfang der erforderlichen klinischen Studien im Vergleich zu denen für das Originalpräparat geringer sind. Klinische Ähnlichkeitsstudien belegen, dass es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen dem Biosimilarkandidaten und dem biologischen Originalpräparat in Bezug auf Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität gibt. Auch Umstellungsstudien können die Austauschbarkeit nachweisen, d h., den Nachweis erbringen, dass das Biosimilar anstelle des Originalpräparats verschrieben werden kann, ohne dessen positive Wirkung zu beeinträchtigen. Nach der Zulassung für den klinischen Einsatz und der Markteinführung unterliegen Biosimilars einer strengen Sicherheitsüberwachung, die angemessene Mechanismen zur Unterscheidung der für das Biosimilar und das Referenzbiologikum gemeldeten unerwünschten Ereignisse umfassen muss.

Die Ausschüsse für Pharmazie und Therapeutik (P&T) müssen prüfen, ob die Gesamtheit der Nachweise die Eignung für die in Frage kommenden Indikationen ausreichen. Die P&T-Ausschüsse müssen alle Daten zur empfindlichen Population prüfen, die in die klinischen Studien für das Biosimilar einbezogen wurden, und beurteilen, ob diese Studien eine Extrapolation der Verwendung in der vorgesehenen Population unterstützen. Neben den Kosten für die Beschaffung des Medikaments muss auch die Krankenhausinfrastruktur berücksichtigt werden, d. h., ob diese eine vollständige Umstellung auf das Biosimilar unterstützt. Schließlich müssen die Herausforderungen bei der Einführung von Biosimilars in die Praxis bewältigt werden, was häufig eine Schulung der Gesundheitsfachkräfte und der Patienten erfordert. Die Apotheker spielen eine wichtige Rolle, wenn es darum geht, die Akzeptanz von Biosimilars in den Arzneimittellisten zu erhöhen und damit die Behandlungsmöglichkeiten für Krebspatienten zu verbessern.

Wichtige Erkenntnisse

Biosimilars dürfen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zum biologischen Originalpräparat in Bezug auf Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität aufweisen und unterliegen einer strengen Sicherheitsüberwachung nach der Markteinführung. Zu den Herausforderungen bei der Einführung von Biosimilars gehören die Kosten für Arzneimittel und Infrastruktur sowie die Aufklärung von Ärzten und Patienten

Vergleich der regulatorischen, qualitativen und klinischen Aspekte der verfügbaren LMWH-Biosimilars für deren Auswahl und Einführung

Zusammenfassung veröffentlicht: August 2021
Welches LMWH-Biosimilar sollte angesichts der mindestens acht international erhältlichen niedermolekularen Markenheparinen (LMWH) in der Arzneimittelliste geführt werden?

Obwohl LMWH heute in der Klinik weitgehend von direkt wirkenden oralen Antikoagulantien verdrängt werden, sind Medikamente wie Enoxaparin nach wie vor die Mittel der Wahl für Krebspatienten mit dem Risiko einer venösen Thromboembolie sowie zur Prophylaxe während der Schwangerschaft. Daher werden sie häufig verschrieben.

In den USA gelten Nachfolgeprodukte von LMWH als Generika, während sie in der EU als Biosimilars eingestuft werden. Das EMA-Zulassungsverfahren für neue LMWH-Biosimilars schreibt die Durchführung einer Reihe nichtklinischer und klinischer Studien vor. Erstere umfassen Qualitätsvergleiche und letztere zumindest eine pharmakodynamische Studie, in der die Anti-FXa- und Anti-FIIa-Aktivität (Überwachung der gerinnungshemmenden Therapie) und die Freisetzung des Tissue-Factor-Pathway-Inhibitors (TFPI) bei gesunden Freiwilligen untersucht wird. Eine spezielle vergleichende Wirksamkeitsstudie ist nicht erforderlich. Eine Bewertung der Sicherheit und Immunogenität bei Patienten ist jedoch obligatorisch. Wie bei allen zugelassenen Biosimilars ist im Rahmen des Zulassungsverfahrens der EMA ein Pharmakovigilanz-/Risikomanagementplan erforderlich.

Die meisten LMWH-Produkte werden aus unfraktioniertem Heparin aus Schweinedarm hergestellt, das teilweise depolymerisiert wird, um das gewünschte Molekulargewicht zu erzielen. Dieser Depolymerisierungsprozess kann auf verschiedene Weise erfolgen, was zu geringfügigen strukturellen Unterschieden zwischen den verschiedenen LMWH-Generika/Biosimilars führt. Alle diese Produkte sind jedoch für dieselben Indikationen zugelassen.

Für Enoxaparin wurden drei Biosimilaritätsstudien durchgeführt, die alle zu dem Ergebnis kamen, dass die Produkte bioäquivalent sind. Darüber hinaus hat die Pharmakovigilanz für LMWH-Biosimilars in der EU keine Sicherheitsbedenken ergeben.

Welche LMWH sollten also in den Arzneimittellisten geführt werden? Eine Gruppe niederländischer Krankenhausapotheker und Forscher von der Queen’s University Belfast haben ein Modell zur Entscheidung über die Aufnahme in die Arzneimittelliste entwickelt, das so genannte System zur objektivierten Urteilsanalyse (www.sojaonline.com). Das Modell umfasst systematische, kritische Gewichtungsfaktoren, mit denen die Entscheidungsträger des pharmazeutischen und therapeutischen Ausschusses die einzelnen verfügbaren Produkte bewerten können, wobei das Produkt mit der höchsten Punktzahl zur Aufnahme empfohlen wird. Dieses System bevorzugt Produkte mit modernen analytischen Tests auf Verunreinigungen, klinischen Phase-III-Daten, verfügbaren prophylaktischen und therapeutischen Darreichungsformen und einem attraktiven Preis. Für die Einführung von LMWH bietet dieses Modell ein einfaches, transparentes Verfahren zur Verbesserung der Entscheidungsfindung.

Wichtige Erkenntnisse

LMWH wird Krebspatienten, die eine Antikoagulationstherapie benötigen, nach wie vor häufig verschrieben. Es wurde ein neuartiges Modell der objektivierten Urteilsanalyse (System Objectified Judgement Analysis) veröffentlicht, das einen transparenten Entscheidungsfindungsprozess ermöglicht, um zu entscheiden, welche LMWH-Biosimilars das beste Kosten-Nutzen-Verhältnis bieten und in die Apothekenbestände aufgenommen werden sollten.