トラスツズマブのバイオシミラーABP 980は、長期LILAC試験に登録された患者の心毒性において、基準製品と同等の安全性を有する

要旨出版日:2021年8月
心毒性は、トラスツズマブの適用における最も重要な制限であり、トラスツズマブのバイオシミラーの安全性を評価する際に監視すべき最も重要なパラメータの一つである。

トラスツズマブ(ハーセプチン®)は、ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)を過剰に発現している早期および転移性乳がん、また転移性胃がんの患者に対するゴールドスタンダードの治療薬である。第3相LILAC試験では、HER2陽性の早期乳がん患者において、ABP 980はトラスツズマブ基準製品との生物学的類似性を有し、両製品間に臨床的に意味のある差がないことが示された。ABP 980は、総合的なエビデンスに基づき、トラスツズマブ基準製品と同じ適応症で欧州医薬品庁(EMA)に承認され、その後、米国食品医薬品局(FDA)からも承認された。

心毒性は、トラスツズマブにおける稀とはいえ深刻な課題であり、HER2阻害に関連している可能性がある。LILAC試験では、患者は、外科的切除に先立ち、ABP 980またはトラスツズマブ基準製品をネオアジュバントとして4サイクル投与され、その後、3週間ごとにいずれかの薬剤を1年間投与する地固め療法に無作為に割り付けられた。心臓の安全性を監視するために、来院時に毎回、心電図と2D心エコー図を実施した。

全体として、左心室駆出率(LVEF)の顕著な低下は認められなかった。試験期間中にABP 980またはトラスツズマブ基準製品を投与された患者、および術後補助期にトラスツズマブ基準製品からABP 980に切り替えた患者では、それぞれ2.8%、3.3%、3.5%の患者にLVEFの低下(10~50%)が認められた。治療群間に有意な差はなかった。さらに、心不全の発生率は3群間で同等であり、それぞれ2.2%、0.5%、1.2%であった。LVEF低下症例の大部分は無症状であり、1年間の試験でLVEF低下を示した患者のほとんどは、ベースライン時に高血圧や不整脈といった心血管疾患の既往があった。ほとんどの心不全報告はグレード1または2であったが、重篤な有害事象に分類されるものはなかった。

LILAC試験では、トラスツズマブのバイオシミラーABP 980を1年間投与した結果、心毒性の発生率は低く、治療群間で、LVEF低下率に臨床的に意味のある差は認められなかった。心毒性は、トラスツズマブの適用における最も重要な制限である。したがって、本試験で観察された許容可能な安全性と忍容性のプロファイルは、治療を開始する患者やトラスツズマブ基準製品からの切り替えを検討する際に、ABP 980が有用な選択肢となることを示唆している。

重要なポイント

トラスツズマブは、HER2を発現するがんに対するゴールドスタンダードの治療法であるが、心毒性のリスクの上昇を伴う。バイオシミラーABP980は、基準製品との生物学的類似性を示し、トラスツズマブのバイオシミラーへの切り替えによるリスクの増加はないことが示唆された。

急速に変化する市場において、バイオシミラーの互換性をどのように説明するのが最良か?

要旨出版日:2021年8月
バイオシミラーは、基準となる生物学的製剤と高度に類似した製剤として承認されるが、必ずしも両者に互換性があるわけではない。市場が、低価格のバイオシミラーやベストバリューの生物学的製剤に対応する方向に進む中、臨床医は、どうすれば安全な切り替えに確信が持てるか。

生物学的製剤は、遺伝子組換え微生物から精製された抽出物を用いて製造された複雑な分子であり、製剤を開発した企業が、通常10年間特許を取得する。特許が切れると、他のメーカーは、バイオシミラーと呼ばれる生物学的製剤の後続品を販売することができる。バイオシミラーは、製造工程の違いから生物学的製剤と同一とは見なされず、臨床的に意味のある違いがない「高度に類似した」製剤である。

米国では、互換性は各州の法律で決められており、これは、処方者の介入なしに、薬局レベルで生物学的製剤のバイオシミラーへの切り替えが可能であることを意味する。互換性があると判断されるためには、申請医薬品は、生物学的類似性を証明すると共に、どのような患者においてもオリジネーターと同等の臨床効果が期待でき、切り替えによって検出可能な有害な影響がないことを示すエビデンスが必要である。

生物学的類似性が自動的に互換性を意味するわけではないので、最近のある研究で、規制当局の両方の認定に関わる要素、つまり、(1)生物学的類似性と(2)互換性、を盛り込み、これらを同時に裏付けることを目的とした以下のような試験設計が検討された。(1)試験参加者は、バイオシミラーとオリジネーターの安全性と有効性を調査する、無作為化されたヘッドツーヘッドの比較試験に登録される、(2)参加者は、生物学的製剤とバイオシミラーをそれぞれ少なくとも一期間投与する、切り替え試験に再無作為に登録される。評価は、薬剤の薬物動態と免疫原性のプロファイルに焦点を当てるべきである。

研究結果

研究者らは、互換性の指定を裏付けるために切り替え試験を実施することは、必須ではないかもしれないと結論づけている。臨床現場では、生物学的製剤とバイオシミラーの間で複数切り替えが日常的に行われており、このアプローチの経験を蓄積することで、豊富な「実世界」のデータを得ることができる。将来的には、プロスペクティブな登録試験や臨床試験(実世界の要素を含む)により、互換性を確立するための専用の切り替え試験の必要性はなくなるかもしれない。

重要なポイント

日常診療では、生物学的製剤とバイオシミラーの間で「実際に」切り替えが行われている例が多数ある。このデータを照合すれば、ある特定のバイオシミラーの互換性指定に際して役立つ、切り替えに関する豊富な情報を得ることができる。