Type: Immunogenität

Zusammenfassung veröffentlicht: August 2021

Die Kardiotoxizität ist die wichtigste Einschränkung bei der Anwendung von Trastuzumab und einer der wichtigsten Parameter, die zur Bewertung der Sicherheit eines Trastuzumab-Biosimilars überwacht werden müssen.

Trastuzumab (Herceptin®) ist der Goldstandard in der Behandlung von Patienten mit frühem und metastasierendem Brustkrebs und metastasierendem Magenkrebs, die den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) überexprimieren. Die Phase-III-Studie LILAC hat gezeigt, dass ABP 980 bei Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium Biosimilarität mit dem Referenzprodukt Trastuzumab (RP) aufweist, wobei es keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen den beiden Produkten gibt. Aufgrund der Gesamtheit der Nachweise wurde ABP 980 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und anschließend von der FDA für dieselben Indikationen wie Trastuzumab RP zugelassen.

Kardiotoxizität ist ein seltenes, aber ernstes Problem bei Trastuzumab, das möglicherweise mit der HER2-Blockade zusammenhängt. In der LILAC-Studie wurden die Patienten randomisiert, um vor der chirurgischen Resektion eine neoadjuvante Behandlung mit ABP 980 oder Trastuzumab RP für vier Zyklen zu erhalten, und danach eine Konsolidierungsbehandlung mit einem der beiden Medikamente alle drei Wochen für bis zu einem Jahr. Zur Überwachung der kardialen Sicherheit wurden bei allen Visiten ein Elektrokardiogramm und ein 2-D-Echokardiogramm durchgeführt.

Insgesamt wurde kein deutlicher Rückgang der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) beobachtet. Bei den Patienten, die während der gesamten Studie ABP 980 oder Trastuzumab RP erhielten, und denjenigen, die in der adjuvanten (postoperativen) Phase von Trastuzumab RP auf ABP 980 umgestellt wurden, wurde bei 2,8 %, 3,3 % bzw. 3,5 % eine Abnahme der LVEF (10-50 %) beobachtet. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarten. Darüber hinaus war die Inzidenz von Herzversagen in den drei Gruppen vergleichbar: 2,2 %, 0,5 % bzw. 1,2 %. Die Mehrzahl der Fälle von LVEF-Verschlechterung war asymptomatisch, und die meisten Patienten, die während der einjährigen Studie eine LVEF-Verschlechterung aufwiesen, litten zu Studienbeginn bereits an bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen. Bei den meisten Berichten über Herzversagen handelte es sich um Fälle des Grades 1 oder 2, von denen keiner als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wurde.

Die LILAC-Studie ergab nach einer einjährigen Behandlung mit dem Trastuzumab-Biosimilar ABP 980 eine geringe Inzidenz kardialer Toxizität, wobei es keinen klinisch bedeutsamen Unterschied in der Rate der LVEF-Abnahme zwischen den Behandlungsarten gab. Die Kardiotoxizität ist die wichtigste Einschränkung bei der Anwendung von Trastuzumab. Das in dieser Studie beobachtete akzeptable Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil deutet darauf hin, dass ABP 980 eine sinnvolle Wahl für Patienten sein kann, die eine Behandlung beginnen oder einen Wechsel von Trastuzumab RP in Erwägung ziehen.

Wichtige Erkenntnisse

Trastuzumab ist der Goldstandard in der Behandlung von HER2-exprimierendem Krebs, obwohl es mit einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität verbunden ist. Das Biosimilar ABP980 wies Biosimilarität mit dem Referenzprodukt auf, was darauf hindeutet, dass die Umstellung auf das Trastuzumab-Biosimilar kein erhöhtes Risiko mit sich bringt.

Zusammenfassung veröffentlicht: August 2021

Biosimilars sind als hochgradig ähnlich, aber nicht unbedingt austauschbar mit ihrem Referenzbiologikum zugelassen. Da sich die Märkte zunehmend auf kostengünstigere Biosimilars und Biologika zubewegen, stellt sich die Frage, wie die Kliniker einen sicheren Wechsel gewährleisten können.

Biologika sind komplexe Moleküle, die mit gereinigten Extrakten aus gentechnisch veränderten Mikroorganismen hergestellt und von innovativen Unternehmen patentiert werden – in der Regel für 10 Jahre. Nach Ablauf des Patents dürfen andere Hersteller Nachfolgeprodukte des Original-Biologikums, so genannte Biosimilars, auf den Markt bringen. Biosimilars können aufgrund von Unterschieden in den Herstellungsprozessen nicht als identisch mit Biologika angesehen werden, sondern nur als „hochgradig ähnlich“, d. h., ohne klinisch bedeutsame Unterschiede.

In den USA wird die Austauschbarkeit durch die Gesetze der einzelnen Bundesstaaten festgelegt, was bedeutet, dass Biologika in der Apotheke gegen Biosimilars ausgetauscht werden können, ohne dass der Arzt zustimmen muss. Um als austauschbar zu gelten, muss ein antragstellendes Arzneimittel die Biosimilarität nachweisen und belegen, dass es bei bestimmten Patienten voraussichtlich die gleichen klinischen Wirkungen wie das Originalpräparat hat und dass ein Wechsel keine nachweisbaren nachteiligen Folgen haben wird.

Da die Biosimilarität nicht automatisch die Austauschbarkeit impliziert, wurden in einer kürzlich durchgeführten Studie Designmerkmale untersucht, die beide regulatorischen Faktoren gleichzeitig untersuchen – den Nachweis von (1) Biosimilarität und (2) Austauschbarkeit: (1) In einer randomisierten, direkten Vergleichsstudie wurden Sicherheit und Wirksamkeit des Biosimilars im Vergleich zum Originalpräparat untersucht . (2) Die Teilnehmer wurden dann in einer Umstellungsstudie erneut randomisiert und erhielten das Biologikum und das Biosimilar für mindestens je eine Verabreichungszeit. Die Bewertung konzentrierte sich auf die Pharmakokinetik und die Immunogenitätsprofile der Arzneimittel.

Erkenntnisse

Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die Durchführung von Umstellungsstudien nicht unbedingt erforderlich ist, um die Austauschbarkeit nachzuweisen. Mehrfache Wechsel zwischen Biologika und Biosimilars kommen in der täglichen klinischen Praxis vor, und die mit diesem Ansatz gesammelten Erfahrungen können eine Fülle von Daten aus der Anwendungspraxis liefern. In Zukunft könnten prospektive Registerstudien und klinische Studien (mit einer realen Komponente) die Notwendigkeit spezieller Umstellungsstudien zur Feststellung der Austauschbarkeit überflüssig machen.

Wichtige Erkenntnisse

In der täglichen Praxis gibt es zahlreiche Fälle, in denen ein Wechsel zwischen Biologika und Biosimilars stattfindet. Die Erfassung dieser Daten würde eine Fülle von Informationen über die Umstellung liefern, die zur Feststellung der Austauschbarkeit eines bestimmten Biosimilars hilfreich wären.