Der humanisierte monoklonale Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) gegen ERBB2 ist dafür bekannt, dass er das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben von Patientinnen mit ERBB2-positivem Brustkrebs verbessert. Trastuzumab ist jedoch nicht überall auf der Welt verfügbar, und eine Biosimilar-Behandlungsoption könnte den weltweiten Zugang verbessern. Diese bestätigende Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie wurde als letzter Schritt zur Bewertung der Bioäquivalenz eines vorgeschlagenen Trastuzumab Biosimilars, Mylan®, durchgeführt.
Die Entwicklung von Biosimilars hat für Arzneimittelentwickler und Gesundheitsbehörden auf der ganzen Welt hohe Priorität, um den Zugang zu qualitativ hochwertigen Alternativen zu zugelassenen Biologika, einschließlich monoklonaler Antikörper, zu ermöglichen. Trastuzumab (Herceptin®) ist ein monoklonaler Antikörper, der in Kombination mit einer Chemotherapie die Überlebenschancen bei metastasierendem und HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium im Vergleich zur Chemotherapie allein deutlich verbessert. In der Heritage-Studie sollten Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität eines vorgeschlagenen Biosimilars, Mylan®, mit dem Referenzmedikament Trastuzumab verglichen werden, jeweils in Kombination mit einem Taxan, bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs.
Ergebnisse
Nach 24 Wochen Behandlung betrug die Gesamtansprechrate 69,9 % für das Biosimilar und 64 % für Trastuzumab. Dieses Ergebnis lag innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen für die Wirksamkeit des vorgeschlagenen Biosimilars gegenüber Trastuzumab. Für keinen der sekundären Endpunkte (Zeit bis zur Tumorprogression, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben nach 48 Wochen) gab es statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Die pharmakokinetischen Parameter der Population waren für das vorgeschlagene Biosimilar und Trastuzumab vergleichbar, ebenso wie die jeweiligen Sicherheitsprofile. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion veränderte sich bei keinem Patienten in Woche 24, und die geringe Immunogenität wurde für beide Arzneimittel bestätigt.
Diese bestätigende Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie hat gezeigt, dass eine 24-wöchige Behandlung mit dem vorgeschlagenen Biosimilar Mylan® bei Frauen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs, die Taxane erhalten, zu einer gleichwertigen objektiven Ansprechrate im Vergleich zu Trastuzumab führt. Dieses klinisch wirksame Biosimilar könnte dazu beitragen, den Zugang zur Trastuzumab-Therapie zu verbessern.
Fazit
Das Trastuzumab Biosimilar Mylan® wies ähnliche Wirksamkeit, pharmakokinetische Parameter und Sicherheitsprofile wie das Referenzpräparat auf. Dies könnte dazu beitragen, den Zugang zur Trastuzumab-Therapie für Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs zu verbessern.
Da Biosimilars in der Onkologie in zunehmendem Maße verfügbar werden, ist es wichtig, dass KrankenhausärztInnen die besondere bestätigende Rolle vergleichender klinischer Studien im Biosimilar-Paradigma anerkennen.
Biologika spielen eine wichtige Rolle bei der klinischen Behandlung einer Reihe von Erkrankungen, darunter auch Krebs, und haben das Potenzial, Kosteneinsparungen zu ermöglichen und den Zugang der PatientInnen zu Biologika zu erweitern. Trotz der Einführung mehrerer therapeutischer Biosimilars, einschließlich monoklonaler Antikörper (mAbs), sind viele Onkologen in Europa und den USA nach wie vor nicht mit dem Zulassungsrahmen und der Verwendung dieser Produkte vertraut.
Die FDA definiert ein Biosimilar als “hochgradig ähnlich gegenüber dem Referenz-Biologikum ohne klinisch bedeutsame Unterschiede in Bezug auf Sicherheit, Reinheit und Wirksamkeit”. Die Entwicklung von Biosimilars erfordert eine schrittweise hierarchische Charakterisierung, um die strukturelle und funktionelle Vergleichbarkeit mit dem Originalpräparat nachzuweisen, sowie eine vergleichende klinische Studie, um etwaige Unterschiede auszuschließen. Das Studiendesign und die Auswahl der Endpunkte können sich von denen herkömmlicher Phase-III-Studien unterscheiden, da das Ziel darin besteht, die klinische Äquivalenz bzw. die Biosimilarität zwischen den Produkten zu ermitteln. So können Krebsstudien beispielsweise das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben als Wirksamkeitsendpunkte einschließen, während Biosimilars kurzfristige Endpunkte wie die Gesamtansprechrate haben können, die als geeignet angesehen werden, um produktbezogene Unterschiede aufzudecken. Die Feststellung der Biosimilarität basiert auf der Gesamtheit der Beweise aus allen Entwicklungsstadien.
Aus wissenschaftlicher, finanzieller und ethischer Sicht sollten Biosimilars nicht darauf abzielen, die für das Originalpräparat in allen Indikationen gewonnenen Daten zu wiederholen, vielmehr kann die Zulassung auf der Grundlage des erfolgreichen Nachweises der Biosimilarität in einem klinischen Szenario auf diese Indikationen “extrapoliert” werden, wenn dies angemessen begründet wird. So wurden beispielsweise fünf Trastuzumab Biosimilars in Europa und den USA zugelassen. Während der Entwicklung wurden diese fünf Biosimilars jeweils einer vergleichenden pharmakokinetischen Bewertung an gesunden Probanden unterzogen und dann klinisch mit dem Trastuzumab-Originalpräparat bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs verglichen. Die fünf vergleichenden klinischen Studien wurden jedoch an unterschiedlichen Patientengruppen durchgeführt – drei Studien umfassten Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium in neoadjuvanter und adjuvanter Behandlung, während zwei der Studien die Erstlinienbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs untersuchten. Diese Studiendesigns wurden von der FDA und der EMA allesamt als ausreichend empfindlich für die Beurteilung der Ähnlichkeit akzeptiert, was bestätigt, dass es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen den vorgeschlagenen Biosimilars und Trastuzumab gibt.
Somit bleiben vergleichende klinische Studien ein zentraler Bestandteil der Biosimilar-Entwicklung.
Fazit
Klinische Studien für Biosimilars müssen nicht den klinischen Nutzen gegen eine Krankheit nachweisen, sondern die klinische Gleichwertigkeit (Biosimilarität) mit dem Originalpräparat belegen. Die Feststellung der Biosimilarität basiert auf der Gesamtheit der Beweise aus allen Entwicklungsstadien, und eine Extrapolation der Indikationen kann aufgrund der Ergebnisse, die die klinische Gleichwertigkeit in einem einzigen klinischen Szenario belegen, gerechtfertigt sein.
Seit der Einführung des ersten Biosimilars (Omnitrope®; Somatropin) im Jahr 2006 wurden 58 Biosimilars in der EU und 26 in den USA zugelassen. Die Zulassung von Biosimilars hat mehrere Vorteile für die Gesundheitssysteme: Sie erhöht die Auswahl an Medikamenten, senkt die Kosten, setzt Budgets frei, um mehr Behandlungen anzubieten, unterstützt den Wettbewerb und die Nachhaltigkeit in der Pharmaindustrie und fördert die Innovation.
Es gibt jedoch mehrere potentielle Hindernisse für eine breite Akzeptanz von Biosimilars in der klinischen Praxis. Einigen ÄrztInnen mangelt es wahrscheinlich an Kenntnissen über diese Arzneimittel oder an Vertrauen in ihre Verwendung, und sie haben möglicherweise auch Einschränkungen bei der Auswahl oder dem Wechsel zwischen ihnen. In vielen Fällen wird die Medikamentenbevorratung mit bestimmten Biologika von Verwaltungsbehörden und KrankenhausapothekerInnen ohne Rücksprache mit den verschreibenden ÄrztInnen entschieden – oft allein aus Kostenüberlegungen.
Bevacizumab ist das erste Therapeutikum, für das Biosimilars bei mCRC verfügbar sind. Wie alle Biosimilars wurden diese von der EMA und der FDA auf der Grundlage eingereichter Daten zugelassen, die die strukturelle Ähnlichkeit und funktionelle Äquivalenz sowie bestätigende klinische Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien im Vergleich zum Referenzprodukt bestätigen. Ziel dieser Studien ist es nicht, die klinischen Parameter durch eine unnötige Wiederholung des gesamten klinischen Entwicklungsprogramms für das Referenzprodukt neu zu bestimmen, sondern einen ähnlichen Nutzen bei der empfindlichsten Patientengruppe zu bestätigen. Bei Bevacizumab Biosimilars waren sich Sponsoren und Zulassungsbehörden einig, dass die Gesamtansprechrate bei PatientInnen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs ein wissenschaftlich gerechtfertigter Endpunkt zur Bestätigung der Ähnlichkeit ist. Da Bevacizumab seine Wirkungsweise – die Hemmung der Tumorangiogenese – unabhängig von der Art der Krebserkrankung entfaltet, konnten die zugelassenen Indikationen für Bevacizumab-Biosimilars auf der Grundlage der Gesamtheit der Belege auf die Behandlung von mCRC extrapoliert werden.
Fazit
Die Zulassung von Biosimilars birgt mehrere potenzielle Vorteile für die Gesundheitssysteme, auch wenn es mehrere mögliche Hindernisse für die Akzeptanz gibt. Bevacizumab Biosimilars könnten als Beispiel für eine Extrapolation auf der Grundlage der Gesamtheit der Erkenntnisse dienen.
ABP 215 ist ein neues Biosimilar für Bevacizumab. In dieser randomisierten Phase-III-Studie wurde die klinische Wirksamkeit und Sicherheit mit dem Referenzprodukt bei PatientInnen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) verglichen.
Bevacizumab ist in den USA und der EU für die Behandlung verschiedener bösartiger Erkrankungen, darunter NSCLC, zugelassen. ABP 215 ist das erste zugelassene Biosimilar für Bevacizumab. Die Ähnlichkeit zwischen ABP 215 und dem Bevacizumab-Referenzprodukt (RP) wurde in mehreren strengen nicht-klinischen und vorklinischen Untersuchungen nachgewiesen. Um weitere Beweise für den klinischen Wert von ABP 215 zu erbringen, wurde die randomisierte Phase-III MAPLE-Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit, Sicherheit, Immunogenität und das pharmakokinetische Profil von ABP 215 mit dem von Bevacizumab RP bei Patienten mit NSCLC zu vergleichen.
Ergebnisse
In Frage kommende PatientInnen, die mit einer Erstlinien-Chemotherapie für NSCLC begannen, wurde nach dem Zufallsprinzip für bis zu sechs dreiwöchige Zyklen entweder ABP 215 oder Bevacizumab als Zusatztherapie zugewiesen. In den RP-Gruppen ABP 215 und Bevacizumab wurde bei 39 % bzw. 42 % der PatientInnen ein objektives Ansprechen (definiert als vollständiges oder teilweises Ansprechen) verzeichnet. Da dieses Ergebnis innerhalb der vorgegebenen Äquivalenzspanne lag, wurde die klinische Wirksamkeit der beiden Behandlungen als ähnlich eingestuft. Auch die sekundären Endpunkte wie das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Ebenso waren die unerwünschten Ereignisse, die pharmakokinetischen Werte (d. h. die Trogkonzentrationen im Serum) und die Bewertungen der Immunogenität (d. h. die Antikörper gegen das Arzneimittel) zwischen den beiden Gruppen vergleichbar.
Diese Phase-III-Äquivalenzstudie zum Vergleich von ABP 215 und Bevacizumab RP vervollständigt die Gesamtheit der von den Zulassungsbehörden für die Entwicklung von Biosimilars empfohlenen Nachweise. Zusammen mit den Ergebnissen früherer Studien bestätigt diese Studie die Biosimilarität zwischen ABP 215 und Bevacizumab RP.
Fazit
Die Biosimilarität zwischen Bevacizumab RP und dem Biosimilar ABP 215 wurde durch die Gesamtheit der Beweise aus früheren Studien und einer Phase-III-Äquivalenzstudie bei PatientInnen mit NSCLC bestätigt.