Verständnis der Rolle vergleichender klinischer Studien bei der Bewertung und Zulassung von Biosimilars
Da Biosimilars in der Onkologie in zunehmendem Maße verfügbar werden, ist es wichtig, dass KrankenhausärztInnen die besondere bestätigende Rolle vergleichender klinischer Studien im Biosimilar-Paradigma anerkennen.
Biologika spielen eine wichtige Rolle bei der klinischen Behandlung einer Reihe von Erkrankungen, darunter auch Krebs, und haben das Potenzial, Kosteneinsparungen zu ermöglichen und den Zugang der PatientInnen zu Biologika zu erweitern. Trotz der Einführung mehrerer therapeutischer Biosimilars, einschließlich monoklonaler Antikörper (mAbs), sind viele Onkologen in Europa und den USA nach wie vor nicht mit dem Zulassungsrahmen und der Verwendung dieser Produkte vertraut.
Die FDA definiert ein Biosimilar als “hochgradig ähnlich gegenüber dem Referenz-Biologikum ohne klinisch bedeutsame Unterschiede in Bezug auf Sicherheit, Reinheit und Wirksamkeit”. Die Entwicklung von Biosimilars erfordert eine schrittweise hierarchische Charakterisierung, um die strukturelle und funktionelle Vergleichbarkeit mit dem Originalpräparat nachzuweisen, sowie eine vergleichende klinische Studie, um etwaige Unterschiede auszuschließen. Das Studiendesign und die Auswahl der Endpunkte können sich von denen herkömmlicher Phase-III-Studien unterscheiden, da das Ziel darin besteht, die klinische Äquivalenz bzw. die Biosimilarität zwischen den Produkten zu ermitteln. So können Krebsstudien beispielsweise das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben als Wirksamkeitsendpunkte einschließen, während Biosimilars kurzfristige Endpunkte wie die Gesamtansprechrate haben können, die als geeignet angesehen werden, um produktbezogene Unterschiede aufzudecken. Die Feststellung der Biosimilarität basiert auf der Gesamtheit der Beweise aus allen Entwicklungsstadien.
Aus wissenschaftlicher, finanzieller und ethischer Sicht sollten Biosimilars nicht darauf abzielen, die für das Originalpräparat in allen Indikationen gewonnenen Daten zu wiederholen, vielmehr kann die Zulassung auf der Grundlage des erfolgreichen Nachweises der Biosimilarität in einem klinischen Szenario auf diese Indikationen “extrapoliert” werden, wenn dies angemessen begründet wird. So wurden beispielsweise fünf Trastuzumab Biosimilars in Europa und den USA zugelassen. Während der Entwicklung wurden diese fünf Biosimilars jeweils einer vergleichenden pharmakokinetischen Bewertung an gesunden Probanden unterzogen und dann klinisch mit dem Trastuzumab-Originalpräparat bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs verglichen. Die fünf vergleichenden klinischen Studien wurden jedoch an unterschiedlichen Patientengruppen durchgeführt – drei Studien umfassten Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium in neoadjuvanter und adjuvanter Behandlung, während zwei der Studien die Erstlinienbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs untersuchten. Diese Studiendesigns wurden von der FDA und der EMA allesamt als ausreichend empfindlich für die Beurteilung der Ähnlichkeit akzeptiert, was bestätigt, dass es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen den vorgeschlagenen Biosimilars und Trastuzumab gibt.
Somit bleiben vergleichende klinische Studien ein zentraler Bestandteil der Biosimilar-Entwicklung.
Fazit
Klinische Studien für Biosimilars müssen nicht den klinischen Nutzen gegen eine Krankheit nachweisen, sondern die klinische Gleichwertigkeit (Biosimilarität) mit dem Originalpräparat belegen. Die Feststellung der Biosimilarität basiert auf der Gesamtheit der Beweise aus allen Entwicklungsstadien, und eine Extrapolation der Indikationen kann aufgrund der Ergebnisse, die die klinische Gleichwertigkeit in einem einzigen klinischen Szenario belegen, gerechtfertigt sein.