Vergleich der regulatorischen, qualitativen und klinischen Aspekte der verfügbaren LMWH-Biosimilars für deren Auswahl und Einführung

Zusammenfassung veröffentlicht: August 2021

Welches LMWH-Biosimilar sollte angesichts der mindestens acht international erhältlichen niedermolekularen Markenheparinen (LMWH) in der Arzneimittelliste geführt werden?

Obwohl LMWH heute in der Klinik weitgehend von direkt wirkenden oralen Antikoagulantien verdrängt werden, sind Medikamente wie Enoxaparin nach wie vor die Mittel der Wahl für Krebspatienten mit dem Risiko einer venösen Thromboembolie sowie zur Prophylaxe während der Schwangerschaft. Daher werden sie häufig verschrieben.

In den USA gelten Nachfolgeprodukte von LMWH als Generika, während sie in der EU als Biosimilars eingestuft werden. Das EMA-Zulassungsverfahren für neue LMWH-Biosimilars schreibt die Durchführung einer Reihe nichtklinischer und klinischer Studien vor. Erstere umfassen Qualitätsvergleiche und letztere zumindest eine pharmakodynamische Studie, in der die Anti-FXa- und Anti-FIIa-Aktivität (Überwachung der gerinnungshemmenden Therapie) und die Freisetzung des Tissue-Factor-Pathway-Inhibitors (TFPI) bei gesunden Freiwilligen untersucht wird. Eine spezielle vergleichende Wirksamkeitsstudie ist nicht erforderlich. Eine Bewertung der Sicherheit und Immunogenität bei Patienten ist jedoch obligatorisch. Wie bei allen zugelassenen Biosimilars ist im Rahmen des Zulassungsverfahrens der EMA ein Pharmakovigilanz-/Risikomanagementplan erforderlich.

Die meisten LMWH-Produkte werden aus unfraktioniertem Heparin aus Schweinedarm hergestellt, das teilweise depolymerisiert wird, um das gewünschte Molekulargewicht zu erzielen. Dieser Depolymerisierungsprozess kann auf verschiedene Weise erfolgen, was zu geringfügigen strukturellen Unterschieden zwischen den verschiedenen LMWH-Generika/Biosimilars führt. Alle diese Produkte sind jedoch für dieselben Indikationen zugelassen.

Für Enoxaparin wurden drei Biosimilaritätsstudien durchgeführt, die alle zu dem Ergebnis kamen, dass die Produkte bioäquivalent sind. Darüber hinaus hat die Pharmakovigilanz für LMWH-Biosimilars in der EU keine Sicherheitsbedenken ergeben.

Welche LMWH sollten also in den Arzneimittellisten geführt werden? Eine Gruppe niederländischer Krankenhausapotheker und Forscher von der Queen’s University Belfast haben ein Modell zur Entscheidung über die Aufnahme in die Arzneimittelliste entwickelt, das so genannte System zur objektivierten Urteilsanalyse (www.sojaonline.com). Das Modell umfasst systematische, kritische Gewichtungsfaktoren, mit denen die Entscheidungsträger des pharmazeutischen und therapeutischen Ausschusses die einzelnen verfügbaren Produkte bewerten können, wobei das Produkt mit der höchsten Punktzahl zur Aufnahme empfohlen wird. Dieses System bevorzugt Produkte mit modernen analytischen Tests auf Verunreinigungen, klinischen Phase-III-Daten, verfügbaren prophylaktischen und therapeutischen Darreichungsformen und einem attraktiven Preis. Für die Einführung von LMWH bietet dieses Modell ein einfaches, transparentes Verfahren zur Verbesserung der Entscheidungsfindung.

Wichtige Erkenntnisse

LMWH wird Krebspatienten, die eine Antikoagulationstherapie benötigen, nach wie vor häufig verschrieben. Es wurde ein neuartiges Modell der objektivierten Urteilsanalyse (System Objectified Judgement Analysis) veröffentlicht, das einen transparenten Entscheidungsfindungsprozess ermöglicht, um zu entscheiden, welche LMWH-Biosimilars das beste Kosten-Nutzen-Verhältnis bieten und in die Apothekenbestände aufgenommen werden sollten.