El anticuerpo monoclonal humanizado anti-ERBB2 trastuzumab (Herceptin®) es bien conocido por mejorar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en pacientes con cáncer de mama ERBB2 positivo. No obstante, trastuzumab no está ampliamente disponible en todo el mundo y una opción de tratamiento biosimilar puede aumentar el acceso a nivel mundial. Este estudio confirmatorio de eficacia y seguridad se realizó como etapa final de la evaluación de la bioequivalencia de Mylan®, un biosimilar propuesto de trastuzumab.
El desarrollo de biosimilares tiene una prioridad alta para los expertos en desarrollo de fármacos y para las autoridades sanitarias de todo el mundo con el fin de proporcionar acceso a alternativas de alta calidad a productos biológicos aprobados como son los anticuerpos monoclonales. Trastuzumab (Herceptin®) es un anticuerpo monoclonal que, combinado con quimioterapia, mejora notablemente la supervivencia en el cáncer de mama HER2 positivo en estadio inicial y metastásico en comparación con solo quimioterapia. El estudio Heritage se diseñó para comparar la eficacia, seguridad e inmunogenicidad de un biosimilar propuesto, Mylan®, con las del fármaco de referencia trastuzumab, combinado cada uno de ellos con un taxano, en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
Hallazgos/Resultados
Después del tratamiento durante 24 semanas, la tasa de respuesta global era del 69,9 % para el biosimilar y del 64 % para trastuzumab. Este resultado estaba dentro de los límites de equivalencia previamente definidos para la eficacia del biosimilar propuesto frente a trastuzumab. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento para ninguno de los criterios secundarios de valoración (tiempo hasta la progresión del tumor, supervivencia libre de progresión y supervivencia global a las 48 semanas). Los parámetros farmacocinéticos poblacionales fueron comparables entre el biosimilar propuesto y trastuzumab, así como también los respectivos perfiles de seguridad. No se observaron cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en ninguno de los pacientes en la semana 24 y se confirmó una baja inmunogenicidad para ambos fármacos.
En este estudio confirmatorio de seguridad y eficacia se demostró que el tratamiento de 24 semanas con el biosimilar propuesto, Mylan®, daba lugar a una tasa de respuesta objetiva equivalente en comparación con trastuzumab en mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo en tratamiento con texanos. Este biosimilar clínicamente eficaz puede ayudar a aumentar el acceso al tratamiento con trastuzumab.
Conclusión clave
El biosimilar de trastuzumab Mylan® mostraba una eficacia, parámetros farmacocinéticos y perfiles de seguridad similares a los del producto de referencia. Esto puede ayudar a aumentar el acceso al tratamiento con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
A medida que los biosimilares estén más ampliamente disponibles en oncología, es importante que los médicos empiecen a apreciar el papel confirmatorio y diferenciador de los estudios clínicos comparativos en el paradigma de los biosimilares.
Los productos biológicos tienen un papel significativo en el tratamiento clínico de distintas enfermedades como el cáncer y ofrecen la posibilidad de proporcionar un ahorro en los costes y ampliar el acceso de los pacientes a estos productos biológicos. A pesar de la introducción de varios biosimilares terapéuticos, como los de anticuerpos monoclonales (AcM), muchos oncólogos de Europa y EE. UU. siguen sintiéndose incómodos o estando poco familiarizados con su marco de autorización reglamentaria y su uso.
La FDA define un biosimilar como «muy similar al producto biológico de referencia sin diferencias clínicamente significativas en términos de seguridad, pureza y potencia». El desarrollo de biosimilares requiere un ejercicio escalonado de caracterización jerárquica para demostrar la comparabilidad estructural y funcional con el producto original y un ensayo clínico comparativo para descartar cualquier diferencia. Este ejercicio puede diferir en el diseño del estudio y en la elección de los criterios de valoración de los ensayos clínicos en fase III tradicionales, ya que el objetivo es determinar la equivalencia clínica o la biosimilitud entre los productos. Como ejemplo, los estudios sobre cáncer pueden incluir la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global como criterios de valoración de la eficacia, mientras que los estudios con biosimilares pueden aplicar criterios de valoración a corto plazo como la tasa de respuesta global, que pueden considerarse adecuados para descubrir cualquier diferencia relacionada con el producto. La determinación de la biosimilitud se basa en la totalidad de la evidencia procedente de todas las fases del desarrollo.
Desde las perspectivas científica, de coste y ética, los estudios con biosimilares no pretenden replicar los datos obtenidos con el producto original en todas sus indicaciones, sino que su autorización puede «extrapolarse» a estas basándose en la demostración eficaz de la biosimilitud en un escenario clínico, si está adecuadamente justificado. Por ejemplo, se han autorizado cinco biosimilares de trastuzumab en Europa y EE. UU. Durante su desarrollo, estos cinco biosimilares se sometieron cada uno de ellos a una evaluación farmacocinética comparativa en voluntarios sanos y, a continuación, se compararon clínicamente con el producto original trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo. No obstante, los cinco estudios clínicos comparativos se realizaron en diferentes poblaciones de pacientes; en tres ensayos clínicos se incluyeron pacientes con cáncer de mama en estadio inicial en ámbitos de tratamiento neoadyuvante y adyuvante, mientras que en dos de los estudios se evaluó el tratamiento de primera línea frente al cáncer de mama metastásico. Estos diseños de los ensayos clínicos fueron todos ellos aceptados por la FDA y la EMA como suficientemente sensibles para evaluar la similitud, confirmando que no existen diferencias clínicamente significativas entre los biosimilares propuestos y trastuzumab.
Por tanto, los ensayos clínicos comparativos siguen siendo un componente principal en el desarrollo de los biosimilares.
Conclusión clave
No es necesario que los ensayos clínicos con biosimilares demuestren sus beneficios clínicos frente a una enfermedad; al contrario, es necesario que demuestran la bioequivalencia clínica (biosimilitud) con el producto original. La determinación de la biosimilitud se basa en la totalidad de la evidencia procedente de todas las fases del desarrollo y la extrapolación de las indicaciones puede estar justificada a partir de los resultados que demuestran su equivalencia clínica en un escenario clínico.
Desde el lanzamiento del primer biosimilar (Omnitrope®; somatropina) en 2006, se han autorizado 58 biosimilares en la UE y 26 en EE. UU. La autorización de biosimilares presenta varias ventajas para los sistemas sanitarios: aumenta las opciones de medicamentos, reduce los costes, permite liberar presupuesto para proporcionar más tratamientos, apoya la competencia y la sostenibilidad de la industria farmacéutica y fomenta la innovación.
No obstante, existen varias barreras potenciales para una amplia adopción de biosimilares en la práctica clínica. Algunos médicos pueden carecer de conocimientos sobre estos fármacos o no confiar en su uso, y también puede haber restricciones en la posibilidad de elección o cambio entre ellos. En muchos casos, las existencias en farmacopea de productos biológicos específicos las deciden los organismos administrativos y los farmacéuticos de los hospitales sin consultar con los responsables de la prescripción y basándose, a menudo, únicamente en consideraciones de costes.
Bevacizumab es el primer fármaco para el que hay disponibles biosimilares para el CCRm. Al igual que los demás biosimilares, estos fueron aprobados por la EMA y la FDA basándose en los datos presentados que confirman su similitud estructural y equivalencia funcional así como en los estudios de eficacia clínica confirmatoria y seguridad con respecto al producto de referencia. El objetivo de este último ejercicio es no restablecer parámetros clínicos repitiendo innecesariamente todo el programa de desarrollo clínico del producto de referencia, sino confirmar sus beneficios similares en la población de pacientes más sensible. En el caso de los biosimilares de bevacizumab, los promotores y los organismos reguladores estuvieron de acuerdo en que la tasa de respuesta en los pacientes con CPCNP era un criterio de valoración científicamente justificado para confirmar su similitud. Puesto que bevacizumab ejerce su mecanismo de acción (la inhibición de la angiogénesis tumoral) independientemente del tipo de cáncer, basándose en la totalidad de la evidencia, las indicaciones autorizadas para biosimilares de bevacizumab podrían extrapolarse al tratamiento del CCRm.
Conclusión clave
La autorización de biosimilares ofrece varias ventajas potenciales para los sistemas sanitarios, aunque existen también varias barreras posibles que superar. Los biosimilares de bevacizumab podrían servir de ejemplo para la extrapolación basándose en la totalidad de la evidencia.
ABP 215 es un nuevo biosimilar de bevacizumab. En este estudio en fase III aleatorizado se comparó su eficacia y seguridad clínicas con las del producto de referencia en pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP).
Bevacizumab se ha aprobado en EE. UU. y la UE para el tratamiento de diversas neoplasias malignas como el CPCNP. ABP 215 es el primer biosimilar de bevacizumab aprobado. La similitud entre ABP 215 y el producto de referencia (PR) bevacizumab se ha demostrado en múltiples evaluaciones rigurosas no clínicas y preclínicas. Para añadir más evidencias que apoyen el valor clínico de ABP 215, se llevó a cabo el estudio MAPLE en fase III aleatorizado para comparar sus perfiles de eficacia, seguridad, inmunogenicidad y farmacocinética frente al PR bevacizumab en pacientes con CPCNP.
Hallazgos/Resultados
Los pacientes aptos que habían iniciado un tratamiento de quimioterapia de primera línea para el CPCNP se asignaron aleatoriamente a recibir tratamiento complementario con ABP 215 o bevacizumab durante hasta 6 ciclos de 3 semanas. En los grupos de ABP 215 y PR bevacizumab, se registraron respuestas objetivas (definidas como respuesta completa o parcial) en el 39 % y 42 % de los pacientes, respectivamente. Puesto que este resultado está dentro del margen de equivalencia previamente especificado, se concluyó que la eficacia clínica de los dos tratamientos era similar. Los criterios secundarios de valoración, como la progresión libre de supervivencia y la supervivencia global, también fueron comparables en ambos grupos de tratamiento. Los acontecimientos adversos, los valores farmacocinéticos (es decir, concentraciones séricas mínimas) y las evaluaciones de inmunogenicidad (es decir, anticuerpos antifármaco) también fueron similares entre los dos grupos.
Este estudio de equivalencia en fase III, en el que se comparan ABP 215 y el PR bevacizumab, completa la totalidad de la evidencia recomendada por las agencias reguladoras para el desarrollo de biosimilares. Junto con los resultados de estudios previos, este estudio confirma la biosimilitud entre ABP 215 y el PR bevacizumab.
Conclusión clave
La biosimilitud entre el RP bevacizumab y el biosimilar ABP 215 se confirmó mediante la totalidad de la evidencia de estudios previos y un estudio de equivalencia en fase III en pacientes con CPCNP.