Los biosimilares están llamados a convertirse en parte integral de la terapia antineoplásica

En una revisión prospectiva del futuro de la terapia oncológica y hematológica se concluye categóricamente que los biosimilares han llegado para ocupar este espacio. El efecto de estos fármacos sobre la atención del cáncer será importante, siempre y cuando se superen los desafíos de su aceptación.

Los fármacos biológicos (productos biológicos) son la piedra angular del tratamiento de tumores sólidos avanzados y neoplasias malignas hematológicas. No obstante, son estructuralmente complejos y costosos de desarrollar y fabricar, y los costes de los tratamientos biológicos siguen siendo altos. La caducidad de la patente de varios productos biológicos antineoplásicos ha permitido el desarrollo de biosimilares; es decir, productos biológicos altamente similares que han obtenido su aprobación reglamentaria. Los biosimilares se someten a vías de aprobación abreviadas y sus menores costes de desarrollo normalmente se traducen en una reducción de los precios una vez comercializados.

La estrategia escalonada de la EMA y la FDA para establecer la comparabilidad entre un biosimilar candidato y su producto de referencia implica una serie de estudios analíticos, preclínicos y clínicos. En estos ensayos clínicos se determina que la farmacocinética y la eficacia de los biosimilares son estadísticamente equivalentes (o no inferiores) al producto de referencia y que no existen diferencias en la seguridad, farmacocinética e inmunogenicidad. La aprobación reglamentaria de un biosimilar puede estar garantizada si la totalidad de la evidencia de todas estas investigaciones no muestra diferencias estadísticamente significativas entre el biosimilar y el producto original. Las autoridades reguladoras pueden considerar la extrapolación del permiso de autorización para las indicaciones adicionales con que cuenta el biológico original, si la evidencia demuestra que está científicamente justificado. Por ejemplo, el mecanismo de acción del anticuerpo anti-CD20 rituximab es la lisis de las células B que expresan esta proteína de superficie y, por lo tanto, la EMA consideró que era probable que el biosimilar de rituximab CT-P10 ejerciera sus efectos terapéuticos sobre otros cánceres CD20+ y, en consecuencia, extrapoló la autorización a estas indicaciones.

Hasta la fecha, los biosimilares aprobados para el tratamiento del cáncer generalmente se autorizan para todas las indicaciones del producto original. Consideraciones paralelas también han llevado a una aceptación más amplia de que los pacientes crónicos pueden cambiar de productos biológicos a biosimilares sin que esto afecte a los resultados del tratamiento; siempre sujeto a las regulaciones nacionales y regionales sobre intercambiabilidad. No obstante, las decisiones sobre el cambio deben estar dirigidas por los médicos responsables del tratamiento. Se recomienda encarecidamente una mayor recopilación de datos en esta área.

La disponibilidad de nuevos biosimilares ofrece la posibilidad de un ahorro de costes directos, además de estimular la competencia entre opciones alternativas de productos biológicos y biosimilares, lo que hace que bajen los precios y permite un mejor acceso de los pacientes a estos tratamientos vitales. Deben abordarse las barreras para la comercialización y el consumo de biosimilares con el fin de conseguir los beneficios completos de estos fármacos.

Conclusión clave

Los biosimilares tienen vías de aprobación abreviadas que permiten reducir los costes del mercado. Los biosimilares aprobados para el tratamiento del cáncer generalmente se aprueban para todas las indicaciones de su producto original, lo que ofrece la posibilidad de un ahorro directo en los costes, así como un estímulo para la competencia entre opciones alternativas de producto biológico y biosimilares. Es necesario abordar las barreras actuales para su aceptación y así aumentar la participación de los biosimilares en el mercado.

Las tendencias emergentes en el desarrollo de biosimilares vistas a través de la red reguladora de la UE pueden mejorar el acceso de los pacientes

Una evaluación de la experiencia reguladora para los biosimilares en la UE desde 2005 proporciona información interesante sobre el panorama cambiante de estos fármacos biotecnológicos.

El marco regulador de la UE para las solicitudes de autorización de comercialización (SAC) se basa en directrices, ampliamente emitidas por la EMA, que complementan las directivas legales de la Comisión Europea. Durante 20 años, este marco regulador ha estimulado un aumento constante en el número de SAC para biosimilares en el campo de las enfermedades crónicas, debilitantes y potencialmente mortales.

Las directrices de la EMA son «documentos vivos» y se revisan y publican nuevas ediciones a lo largo del tiempo. Ha surgido una tendencia hacia un menor énfasis en los ensayos confirmatorios de eficacia clínica y una mayor aceptación de la evidencia procedente de ensayos fisicoquímicos de similitud, lo que sugiere que el conocimiento y la experiencia acumulados con los biosimilares ha disminuido gradualmente las exigencias para recopilar datos considerados innecesariamente repetitivos. Se ha observado un cambio de tendencia hacia la confianza en la evidencia de los datos no clínicos in vivo y el uso de marcadores farmacodinámicos como criterios de valoración indirectos de la eficacia clínica. Para productos altamente caracterizados, como los biosimilares de pegfilgrastim con autorización de comercialización concedida en 2018, no se requirieron ensayos clínicos en fase III; en estos productos, la biosimilitud se determinó en voluntarios sanos en función de los valores de recuentos absolutos de neutrófilos.

La extrapolación de indicaciones se puede llevar a cabo de manera justificada si se obtienen datos de seguridad, inmunogenicidad y similitud FC/FD comparables del biosimilar. Por ejemplo, para algunos biosimilares se ha limitado la extrapolación de las indicaciones si hay incertidumbre sobre sus efectos beneficiosos. Estos biosimilares pueden obtener una autorización sujeta a seguimiento adicional en el plan de gestión de riesgos durante el ciclo de vida de los productos.

EudraVigilance notifica los acontecimientos adversos asociados a un biosimilar durante la fase posterior a la comercialización y compara estos con los observados para el producto original antes del lanzamiento del biosimilar. De los 144 acontecimientos desproporcionadamente notificados, 18 se presentaron exclusivamente antes de la aprobación, 84 se presentaron antes y después de la aprobación y 42 exclusivamente en fase posterior a la aprobación, de los cuales 9 eran notificaciones no esperadas. El análisis de la causalidad de las «señales» consideradas lo suficientemente graves como para justificar una exploración adicional no llevó a ninguna nueva preocupación de seguridad relacionada con los biosimilares.

Siguiendo esta experiencia reguladora de aprobación de biosimilares, se están actualizando las directrices. La racionalización de los programas de desarrollo no ha tenido un efecto destacable en la sólida calidad, seguridad y eficacia de los nuevos biosimilares aprobados. Las vías de aprobación más rápidas dentro del marco de la UE implican un acceso más rápido a los fármacos para los pacientes.

Conclusiones clave

Los documentos del marco regulador de la EMA evolucionan continuamente con el tiempo, proporcionando el proceso más actualizado para la aprobación de biosimilares. Con el tiempo, las vías de aprobación se han simplificado, lo que implica un acceso más rápido de los pacientes a los productos biosimilares.

El biosimilar de trastuzumab ABP 980 es un producto tan seguro como el de referencia en términos de toxicidad cardíaca en pacientes participantes en el ensayo a largo plazo LILAC.

Fecha de publicación del resumen: agosto de 2021
La cardiotoxicidad es la limitación más importante para la aplicación de trastuzumab y, por ende, se trata de uno de los parámetros más importantes por supervisar a la hora de evaluar la seguridad de un biosimilar de trastuzumab.

El trastuzumab (Herceptin®) es el estándar de referencia para el cuidado de pacientes con cánceres de mama tempranos y metastásicos y cánceres gástricos metastásicos con una sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). El ensayo LILAC en fase II demostró la biosimilitud del ABP 980 con el trastuzumab como producto de referencia (PR) en mujeres con cáncer de pecho temprano HER2 positivo, sin presentarse diferencias clínicas significativas entre ambos productos. Sobre la base de la totalidad de las pruebas, el ABP 980 fue aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y posteriormente por la FDA para las mismas indicaciones que el PR trastuzumab.

El trastuzumab plantea la preocupante cuestión de la toxicidad cardíaca, una dolencia rara pero grave que posiblemente esté relacionada con el bloqueo de HER2. En el ensayo LILAC, se administró a pacientes aleatorizados neoadyuvante ABP 980 o el PR trastuzumab durante 4 ciclos antes de la resección quirúrgica, así como tratamiento de consolidación con el medicamento correspondiente cada 3 semanas hasta un año después. Para supervisar la seguridad cardíaca, se realizó un electrocardiograma y un ecocardiograma bidimensional en todas las visitas.

En general, no se observó disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI). En los pacientes a quienes se administró ABP 980 o el PR trastuzumab en el transcurso del ensayo, así como en aquellos que pasaron del PR trastuzumab al ABP 980 en la fase adyuvante (posoperatoria), se observó una disminución de FEVI (10–50 %) en el 2,8 %, el 3,3 % y el 3,5%, respectivamente, de cada grupo de pacientes. No se observaron diferencias significativas entre los brazos de tratamiento. Además, la incidencia de fallo cardíaco resultó comparable entre los tres grupos: 2,2 %, 0,5 % y 1,2 %, respectivamente. La mayoría de los casos de disminución de FEVI fueron asintomáticos, y la mayor parte de los pacientes que mostraron una disminución de FEVI durante el período de ensayo de 1 año presentaban problemas cardiovasculares preexistentes en la línea basal, incluyendo hipertensión y arritmias. La mayoría de los fallos cardíacos descritos fueron de grado 1 o 2, si bien ninguno de ellos se clasificó como acontecimiento adverso grave.

El ensayo LILAC reveló una baja incidencia de toxicidad cardíaca después de un año de tratamiento con el biosimilar de trastuzumab ABP 980, sin diferencias clínicas significativas en la tasa de disminución de FEVI entre ambos brazos de tratamiento. La cardiotoxicidad es la limitación más importante para la aplicación de trastuzumab; así, el perfil aceptable de seguridad y tolerabilidad de este ensayo sugiere que el ABP 980 puede constituir una opción útil para pacientes que comienzan el tratamiento o en el momento de plantearse la transición desde el PR trastuzumab.

Conclusión clave

El trastuzumab es el estándar de referencia para el tratamiento de cánceres con manifestación HER2, si bien se asocia con un aumento del riesgo de toxicidad cardíaca. El biosimilar ABP 980 demostró su biosimilitud con el producto de referencia, lo que apunta a que la transición al biosimilar de trastuzumab no comporta un aumento del riesgo.

El centro integral del cáncer de Houston desarrolla un enfoque estandarizado para evaluar e incorporar productos biosimilares

Fecha de publicación del resumen: agosto de 2021
El desarrollo de un enfoque estandarizado para evaluar y asimilar biosimilares puede mejorar la eficiencia de su integración en flujos de trabajo existentes. Un centro integral del cáncer comparte algunas consideraciones prácticas para que sirvan de guía a otras instituciones para la exploración del terreno de los biosimilares y fomentar la transición a los biosimilares en la práctica.

Con la ratificación de la ley de innovación y competencia de precios de los componentes biológicos, se permitió la comercialización en el mercado estadounidense de los biosimilares, productos biológicos con un alto grado de similitud con los productos de referencia, sin diferencias clínicamente significativas. Se anticipó que el acceso a estos medicamentos potencialmente más baratos podría reducir el gasto farmacéutico total en EE. UU. entre 24 000 y 150 000 dólares en un período de 10 años, con una consiguiente reducción del gasto total en componentes biológicos de aproximadamente el 3 %. No obstante, los biosimilares constituyen aún menos de un tercio del total de los componentes biológicos usados.

En el caso de los pacientes con cáncer, los suministradores parecen más propensos a utilizar los biosimilares en los ámbitos de cuidados paliativos y de apoyo, más que para fines curativos. Se cree que algunos de los obstáculos que evitan un uso más generalizado de biosimilares oncológicos son las preocupaciones de los prescriptores en materia de seguridad y eficacia, cuestiones relacionadas con los contratos y los precios, y las leyes y normas en materia de sustitución e intercambiabilidad. Es posible superar de forma efectiva estas barreras fomentando la formación de los prescriptores en materia de estudios de transición, clarificando las directrices de la FDA en materia de sustitución y reformando las políticas de formularios. Además, desde un punto de vista práctico, es necesaria una predisposición a la inversión en términos financieros y temporales para hacer operativa la transición a los biosimilares.

Por los motivos expuestos, un centro integral del cáncer de Houston, en el estado de Texas, informa sobre las estrategias, los retos y las lecciones aprendidas de su decisión de seguir adelante con los biosimilares.

El primer biosimilar evaluado para la incorporación al formulario autorizado en el centro del cáncer fue el factor de crecimiento hematopoyético filgrastim-sndz. Tras una evaluación preliminar fallida, un cambio posterior en la política de pagadores y un aumento de las oportunidades para ahorrar costes, coincidentes con la publicación de datos de seguridad posteriores a la comercialización, trajeron consigo la reevaluación y la plena incorporación del biosimilar, junto con la supresión del formulario del componente biológico de referencia. La revisión para la incorporación al formulario en este proceso constó de los siguientes pasos: en primer lugar, se evaluaron los costes, la cobertura y el acceso; posteriormente, se procedió a la preparación del formulario para autorizar el uso del biosimilar, con la participación del facultativo solicitante, un comité farmacoterapéutico y el personal de adquisición.

Estas experiencias permitieron al centro del cáncer realizar una transición a la incorporación de biosimilares en un marco temporal efectivo.

Conclusión clave

Son muchos los obstáculos que evitan un aumento del uso de biosimilares oncológicos en el tratamiento: preocupaciones relativas a la eficacia y la seguridad, cuestiones relativas a precios y contratación, y las leyes y normas en materia de sustitución e intercambiabilidad. Una mejora de la educación de los prescriptores en materia de estudios de transición, la clarificación de las directrices de la FDA sobre sustitución y la reforma de las políticas de incorporación a los formularios pueden contribuir a superar estas barreras y a iniciar la transición a la incorporación de los biosimilares.