L’anticorps monoclonal humanisé anti-ERBB2, le trastuzumab (Herceptin®), est bien connu pour améliorer la survie sans progression et la survie globale chez les patientes atteintes d’un cancer du sein ERBB2 positif. Toutefois, le trastuzumab n’est pas disponible partout dans le monde et le traitement par un biosimilaire permettrait un accès plus facile à ce traitement à l’échelle mondiale. Cette étude confirmant l’efficacité et l’innocuité a été réalisée comme étape finale de l’évaluation de la bioéquivalence d’un biosimilaire proposé pour le trastuzumab, le Mylan®.
Les fabriquants de médicaments et les autorités sanitaires du monde entier misent en priorité sur le développement de biosimilaires qui permettraient d’accéder à des alternatives de grande qualité aux produits biologiques homologués comme les anticorps monoclonaux. Le trastuzumab (Herceptin®) est un anticorps monoclonal qui, associé à la chimiothérapie, améliore sensiblement la survie en cas de cancer du sein HER2 positif métastatique et à un stade précoce par rapport à la chimiothérapie seule. L’étude Heritage a été conçue pour comparer l’efficacité, l’innocuité et l’immunogénicité d’un biosimilaire proposé, le Mylan®, par rapport au trastuzumab de référence, chacun associé à un taxane, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2 positif.
Résultats
Après 24 semaines de traitement, le taux global de réponse était de 69,9 % pour le biosimilaire et de 64 % pour le trastuzumab. Ce résultat s’est avéré satisfaisant par rapport aux limites d’équivalence prédéfinies en matière d’efficacité du biosimilaire proposé par rapport au trastuzumab. Il n’y eu aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes de traitement pour aucun des paramètres secondaires (délai avant la progression tumorale, survie sans progression et survie globale à 48 semaines). Les paramètres pharmacocinétiques de la population se sont avérés comparables entre le biosimilaire proposé et le trastuzumab, tout comme leurs profils de sécurité respectifs. Il n’y a eu aucun changement de la fraction d’éjection ventriculaire gauche chez aucun patient à la 24e semaine et une faible immunogénicité a été confirmée pour les deux médicaments.
Cette étude de confirmation de l’innocuité et de l’efficacité a démontré qu’un traitement de 24 semaines avec le biosimilaire proposé, le Mylan®, aboutit à un taux de réponse objective équivalent à celui du trastuzumab chez les femmes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif métastatique recevant des taxanes. Ce biosimilaire cliniquement efficace peut contribuer à faciliter l’accès au traitement par le trastuzumab.
Principaux éléments à retenir
Le biosimilaire du trastuzumab, le Mylan®, a démontré posséder une efficacité, des paramètres pharmacocinétiques et des profils de sécurité similaires à ceux du produit de référence. Cela peut contribuer à faciliter l’accès au traitement par le trastuzumab pour les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif métastatique.
Tandis que des biosimilaires sont de plus en plus disponibles en oncologie, il est important que les cliniciens apprécient leur fonction de confirmation distincte des études cliniques comparatives dans le paradigme des biosimilaires.
Les produits biologiques jouent un rôle important dans la gestion clinique d’une gamme de maladies, notamment le cancer, et peuvent permettre de réaliser des économies et d’accroître l’accès des patients aux produits biologiques. Malgré l’introduction de plusieurs biosimilaires thérapeutiques, notamment des anticorps monoclonaux (mAbs), de nombreux oncologues en Europe et aux États-Unis se sentent encore mal à l’aise ou manquent de connaissances sur leur cadre d’approbation réglementaire et leur utilisation.
La FDA définit un biosimilaire comme « très similaire au produit biologique de référence sans différences cliniquement significatives en matière d’innocuité, de pureté et de pouvoir ». Le développement d’un biosimilaire nécessite un exercice de caractérisation hiérarchique par étapes afin de démontrer la comparabilité structurelle et fonctionnelle avec le princeps et un essai clinique comparatif afin d’écarter toute différence. Cet exercice peut diverger dans la conception de l’étude et le choix des paramètres principaux de ceux des essais de phase III traditionnels, car le but est de vérifier l’équivalence clinique ou la biosimilarité entre les produits. Par exemple, les études sur le cancer peuvent inclure la survie sans progression et la survie globale comme paramètres principaux d’efficacité, tandis que les biosimilaires peuvent avoir des paramètres à court terme, tels que le taux global de réponse, qui seraient considérés comme appropriés pour exposer toute différence liée au produit. La détermination de la biosimilarité repose sur l’ensemble des preuves à tous les stades de développement.
D’un point de vue scientifique, économique et éthique, les biosimilaires ne doivent pas chercher à reproduire les données acquises pour le produit princeps dans toutes ses indications, mais l’approbation peut être « extrapolée » à celles-ci d’après une démonstration avérée de la biosimilarité dans un scénario clinique, en cas de justification appropriée. À titre d’exemple, cinq biosimilaires du trastuzumab ont été approuvés en Europe et aux États-Unis. Au cours de la phase de développement, ces cinq biosimilaires ont chacun été soumis à une évaluation pharmacocinétique comparative chez des volontaires sains, puis ont été cliniquement comparés au trastuzumab princeps chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2 positif. Toutefois, les cinq études cliniques comparatives ont été menées auprès de différentes populations de patientes – trois essais incluaient des patientes atteintes de cancer du sein précoce comme thérapies néoadjuvantes et adjuvantes, tandis que deux des études évaluaient le traitement de première intention contre le cancer du sein métastatique. Ces conceptions d’essais ont toutes été acceptées par la FDA et l’EMA comme étant suffisamment sensibles pour évaluer la similarité, confirmant qu’il n’y avait aucune différence cliniquement significative entre les biosimilaires proposés et le trastuzumab.
Ainsi, les essais cliniques comparatifs demeurent un élément central du développement de biosimilaires.
Principaux éléments à retenir
Les essais cliniques pour les biosimilaires n’ont pas besoin de montrer un bénéfice clinique contre une maladie, mais doivent plutôt montrer l’équivalence clinique (biosimilarité) avec le princeps. La détermination de la biosimilarité repose sur l’ensemble des preuves issues de tous les stades de développement et l’extrapolation des indications peut être justifiée à partir de résultats démontrant l’équivalence clinique dans un scénario du même genre.
Depuis le lancement du premier biosimilaire (Omnitrope® ; somatropine) en 2006, 58 biosimilaires ont été approuvés dans l’UE et 26 aux États-Unis. L’octroi de licences pour les biosimilaires présente plusieurs avantages pour les systèmes de santé : il augmente le choix de médicaments, réduit les coûts, libère des budgets afin d’offrir davantage de traitements, renforce la concurrence et la durabilité au sein de l’industrie pharmaceutique et favorise l’innovation.
Toutefois, il existe plusieurs obstacles potentiels à ce que les biosimilaires soient adoptés dans une large mesure dans la pratique clinique. Certains médecins peuvent ne pas avoir de connaissances suffisantes sur ces médicaments ou manquer de confiance dans leur utilisation ; ils peuvent également soumettre à certaines conditions le fait de les choisir ou d’en remplacer un par un autre. Dans de nombreux cas, l’intégration dans la pharmacopée d’agents biologiques spécifiques est décidée par les autorités administratives et les pharmaciens hospitaliers sans consulter les prescripteurs – souvent uniquement pour des raisons de coût.
Le bévacizumab est le premier agent thérapeutique disposant de biosimilaires pour le CCRm. Comme tous les biosimilaires, ceux-ci ont été homologués par l’EMA et la FDA d’après des données présentées confirmant leur similarité structurelle et leur équivalence fonctionnelle au produit de référence ainsi que des études cliniques de confirmation de leur efficacité et de leur innocuité par rapport à celui-ci. L’objectif de ce dernier exercice n’est pas de rétablir des paramètres cliniques en répétant inutilement tout le programme de développement clinique du produit de référence, mais de confirmer des avantages similaires dans la population de patients la plus sensible. Pour les biosimilaires du bévacizumab, les sponsors et les organismes de réglementation ont convenu que le taux global de réponse chez les patients atteints d’un NSCLC était un critère scientifiquement justifié pour confirmer la similarité. Compte tenu du fait que le bévacizumab agit, à savoir inhibe l’angiogenèse tumorale, quel que soit le type de cancer, d’après l’ensemble des preuves, les indications agréées pour les biosimilaires du bévacizumab pourraient être extrapolées au traitement du CCRm.
Principaux éléments à retenir
L’octroi de licences aux biosimilaires présente plusieurs avantages potentiels pour les systèmes de santé, bien qu’il existe plusieurs obstacles possibles à leur adoption. Les biosimilaires du bévacizumab pourraient être un exemple d’extrapolation sur la base de l’ensemble des preuves.
L’ABP 215 est un nouveau biosimilaire du bévacizumab. Dans cette étude randomisée de phase III, son efficacité clinique et son innocuité ont été comparées à celles du produit de référence chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC).
Le bévacizumab est homologué aux États-Unis et dans l’UE pour traiter plusieurs tumeurs malignes, dont le NSCLC. L’ABP 215 est le premier biosimilaire agréé du bévacizumab. La simillarité entre l’ABP 215 et le produit de référence bévacizumab (RP) a été démontrée dans plusieurs évaluations rigoureuses non cliniques et précliniques. Afin d’apporter des preuves supplémentaires renforçant la valeur clinique de l’ABP 215, l’étude MAPLE randomisée de phase III a été menée pour comparer son efficacité, son innocuité, son immunogénicité et ses marges pharmacocinétiques avec le produit de référence, le bévacizumab, chez des patients atteints d’un NSCLC.
Résultats
Les patients éligibles commençant une chimiothérapie de première intention contre le NSCLC ont été répartis aléatoirement pour recevoir l’ABP 215 ou le bévacizumab pendant un maximum de six cycles de 3 semaines. Dans les groupes de l’ABP 215 et du produit de référence, le bévacizumab, des réponses objectives (définies comme réponse complète ou partielle) ont été enregistrées chez 39 % et 42 % des patients, respectivement. Compte tenu du fait que ce résultat se situait dans la marge d’équivalence prédéfinie, il a été conclu que les deux traitements étaient similaires en matière d’efficacité clinique. Des paramètres secondaires tels que la survie sans progression et la survie globale étaient également comparables dans les deux groupes de traitement. Les effets indésirables, les valeurs pharmacocinétiques (c’est-à-dire les concentrations sériques minimales) et les évaluations de l’immunogénicité (c’est-à-dire les anticorps anti-médicaments) étaient également similaires entre les deux groupes.
Cette étude d’équivalence de phase III comparant l’ABP 215 et le produit de référence, le bévacizumab, complète l’ensemble des preuves recommandées par les agences réglementaires pour le développement de biosimilaires. Conjointement aux résultats d’études précédentes, cette dernière confirme la biosimilarité entre l’ABP 215 et le produit de référence, le bévacizumab.
Principaux éléments à retenir
La biosimilarité entre le produit de référence, le bévacizumab, et le biosimilaire, l’ABP 215, a été confirmée par l’ensemble des preuves provenant d’études antérieures et d’une étude d’équivalence de phase III chez des patients atteints d’un NSCLC.