Aunque existen programas de cribado, la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) se diagnostican tras la aparición de los síntomas y cuando presentan enfermedad avanzada. Los medicamentos biológicos son fundamentales para el tratamiento de afecciones graves como el CCR, aunque con una elevada carga financiera. BE1040V es un biosimilar de bevacizumab desarrollado con la finalidad de aumentar el acceso al tratamiento y reducir la mortalidad debida al CCR.
El cáncer colorrectal metastásico (CCRm) es la segunda causa principal de muerte por cáncer a nivel mundial con una tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente el 14 %. En casos irresecables, puede suponer una opción el tratamiento sistémico de primera línea, que incluye la combinación de quimioterapia con productos biológicos dirigidos contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) (p. ej., bevacizumab). Este estudio en fase III aleatorizado realizado en 22 centros de Irán tenía como objetivo evaluar la eficacia, seguridad e inmunogenicidad de BE1040V, un biosimilar de bevacizumab, en comparación con su producto de referencia en pacientes con CCRm.
Hallazgos/Resultados
Tras el tratamiento con BE1040V o bevacizumab, el criterio principal de valoración de la supervivencia libre de progresión (SLP) era de 7,7 y 7 meses, respectivamente, lo que sugiere no inferioridad entre BE1040V y bevacizumab. No se detectaron diferencias significativas entre grupos en cuanto a los acontecimientos adversos ni tampoco en ningún criterio secundario de valoración como supervivencia global (SG), tasa de respuesta objetiva (TRO) y tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT). Se desarrollaron anticuerpos antifármaco solamente en dos pacientes (uno por grupo de tratamiento).
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre BE1040V y el producto de referencia bevacizumab en términos de SLP, SG, TRO, TFT, seguridad e inmunogenicidad. Los autores del ensayo concluyeron que BE1040V presenta una eficacia no inferior y una tolerabilidad comparable al producto de referencia bevacizumab en pacientes con CCRm.
Conclusión clave
Se encontró que el biosimilar de bevacizumab BE1040V no presentaba diferencias significativas en cuando a seguridad y eficacia con respeto al producto original en un estudio aleatorizado multicéntrico realizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
Pegfilgrastim (aprobado en la UE como Neulasta®) se utiliza ampliamente para la prevención de la neutropenia inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer. En este estudio se investigó la comparabilidad FC/FD de un nuevo biosimilar de pegfilgrastim (Pelmeg®) frente a Neulasta® en sujetos sanos.
La neutropenia, definida como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN)
Pegfilgrastim es un análogo de acción prolongada del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) indicado para la prevención de la neutropenia en este ámbito. En este primer estudio en humanos se estudió la farmacocinética (FC) y la farmacodinámica (FD) de Pelmeg® (código de desarrollo: B12019), una versión biosimilar de pegfilgrastim, con la finalidad de confirmar su comparabilidad con el producto de referencia (pegfilgrastim aprobado por la UE; Neulasta®). También se analizó la seguridad e inmunogenicidad, según se detecta mediante el ensayo de anticuerpos antifármaco (AAF). El estudio contaba con un diseño cruzado de dos vías en el que se aleatorizó a los pacientes a recibir Pelmeg seguido de Neulasta o viceversa.
Hallazgos/Resultados
El análisis de los criterios de valoración de FC no mostró diferencias significativas en la exposición de pegfilgrastim tras la administración de Pelmeg® o Neulasta®. Por tanto, se demostró la comparabilidad FC entre los productos de prueba y de referencia. Los perfiles de RAN fueron muy similares tras la administración de Pelmeg® o de Neulasta®. Tras la administración de cualquiera de los fármacos, la media del RAN aumentaba y alcanzada un pico a los 3,5 días después de la dosis, disminuyendo a continuación y volviendo a los niveles previos a la dosis aproximadamente el día 18. No se observaron diferencias en el RAN entre cada fármaco. El porcentaje de sujetos con acontecimientos adversos fue comparable entre Pelmeg® y Neulasta® y no se detectaron signos de AAF clínicamente significativos. Se encontró que Pelmeg® era muy similar al producto de referencia.
Conclusión clave
Se encontró que Pelmeg®, un biosimilar de pelgrastim, mostraba propiedades FC y FD del recuento absoluto de neutrófilos comparables a su producto de referencia.
El anticuerpo monoclonal humanizado anti-ERBB2 trastuzumab (Herceptin®) es bien conocido por mejorar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en pacientes con cáncer de mama ERBB2 positivo. No obstante, trastuzumab no está ampliamente disponible en todo el mundo y una opción de tratamiento biosimilar puede aumentar el acceso a nivel mundial. Este estudio confirmatorio de eficacia y seguridad se realizó como etapa final de la evaluación de la bioequivalencia de Mylan®, un biosimilar propuesto de trastuzumab.
El desarrollo de biosimilares tiene una prioridad alta para los expertos en desarrollo de fármacos y para las autoridades sanitarias de todo el mundo con el fin de proporcionar acceso a alternativas de alta calidad a productos biológicos aprobados como son los anticuerpos monoclonales. Trastuzumab (Herceptin®) es un anticuerpo monoclonal que, combinado con quimioterapia, mejora notablemente la supervivencia en el cáncer de mama HER2 positivo en estadio inicial y metastásico en comparación con solo quimioterapia. El estudio Heritage se diseñó para comparar la eficacia, seguridad e inmunogenicidad de un biosimilar propuesto, Mylan®, con las del fármaco de referencia trastuzumab, combinado cada uno de ellos con un taxano, en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
Hallazgos/Resultados
Después del tratamiento durante 24 semanas, la tasa de respuesta global era del 69,9 % para el biosimilar y del 64 % para trastuzumab. Este resultado estaba dentro de los límites de equivalencia previamente definidos para la eficacia del biosimilar propuesto frente a trastuzumab. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento para ninguno de los criterios secundarios de valoración (tiempo hasta la progresión del tumor, supervivencia libre de progresión y supervivencia global a las 48 semanas). Los parámetros farmacocinéticos poblacionales fueron comparables entre el biosimilar propuesto y trastuzumab, así como también los respectivos perfiles de seguridad. No se observaron cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en ninguno de los pacientes en la semana 24 y se confirmó una baja inmunogenicidad para ambos fármacos.
En este estudio confirmatorio de seguridad y eficacia se demostró que el tratamiento de 24 semanas con el biosimilar propuesto, Mylan®, daba lugar a una tasa de respuesta objetiva equivalente en comparación con trastuzumab en mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo en tratamiento con texanos. Este biosimilar clínicamente eficaz puede ayudar a aumentar el acceso al tratamiento con trastuzumab.
Conclusión clave
El biosimilar de trastuzumab Mylan® mostraba una eficacia, parámetros farmacocinéticos y perfiles de seguridad similares a los del producto de referencia. Esto puede ayudar a aumentar el acceso al tratamiento con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
A medida que los biosimilares estén más ampliamente disponibles en oncología, es importante que los médicos empiecen a apreciar el papel confirmatorio y diferenciador de los estudios clínicos comparativos en el paradigma de los biosimilares.
Los productos biológicos tienen un papel significativo en el tratamiento clínico de distintas enfermedades como el cáncer y ofrecen la posibilidad de proporcionar un ahorro en los costes y ampliar el acceso de los pacientes a estos productos biológicos. A pesar de la introducción de varios biosimilares terapéuticos, como los de anticuerpos monoclonales (AcM), muchos oncólogos de Europa y EE. UU. siguen sintiéndose incómodos o estando poco familiarizados con su marco de autorización reglamentaria y su uso.
La FDA define un biosimilar como «muy similar al producto biológico de referencia sin diferencias clínicamente significativas en términos de seguridad, pureza y potencia». El desarrollo de biosimilares requiere un ejercicio escalonado de caracterización jerárquica para demostrar la comparabilidad estructural y funcional con el producto original y un ensayo clínico comparativo para descartar cualquier diferencia. Este ejercicio puede diferir en el diseño del estudio y en la elección de los criterios de valoración de los ensayos clínicos en fase III tradicionales, ya que el objetivo es determinar la equivalencia clínica o la biosimilitud entre los productos. Como ejemplo, los estudios sobre cáncer pueden incluir la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global como criterios de valoración de la eficacia, mientras que los estudios con biosimilares pueden aplicar criterios de valoración a corto plazo como la tasa de respuesta global, que pueden considerarse adecuados para descubrir cualquier diferencia relacionada con el producto. La determinación de la biosimilitud se basa en la totalidad de la evidencia procedente de todas las fases del desarrollo.
Desde las perspectivas científica, de coste y ética, los estudios con biosimilares no pretenden replicar los datos obtenidos con el producto original en todas sus indicaciones, sino que su autorización puede «extrapolarse» a estas basándose en la demostración eficaz de la biosimilitud en un escenario clínico, si está adecuadamente justificado. Por ejemplo, se han autorizado cinco biosimilares de trastuzumab en Europa y EE. UU. Durante su desarrollo, estos cinco biosimilares se sometieron cada uno de ellos a una evaluación farmacocinética comparativa en voluntarios sanos y, a continuación, se compararon clínicamente con el producto original trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo. No obstante, los cinco estudios clínicos comparativos se realizaron en diferentes poblaciones de pacientes; en tres ensayos clínicos se incluyeron pacientes con cáncer de mama en estadio inicial en ámbitos de tratamiento neoadyuvante y adyuvante, mientras que en dos de los estudios se evaluó el tratamiento de primera línea frente al cáncer de mama metastásico. Estos diseños de los ensayos clínicos fueron todos ellos aceptados por la FDA y la EMA como suficientemente sensibles para evaluar la similitud, confirmando que no existen diferencias clínicamente significativas entre los biosimilares propuestos y trastuzumab.
Por tanto, los ensayos clínicos comparativos siguen siendo un componente principal en el desarrollo de los biosimilares.
Conclusión clave
No es necesario que los ensayos clínicos con biosimilares demuestren sus beneficios clínicos frente a una enfermedad; al contrario, es necesario que demuestran la bioequivalencia clínica (biosimilitud) con el producto original. La determinación de la biosimilitud se basa en la totalidad de la evidencia procedente de todas las fases del desarrollo y la extrapolación de las indicaciones puede estar justificada a partir de los resultados que demuestran su equivalencia clínica en un escenario clínico.