Type: Libreria degli abstract

Una selezione della letteratura basata su prove e revisione paritaria per espandere le conoscenze sui biosimilari e aumentare la fiducia nel loro uso nella pratica clinica

I biosimilari sono destinati a diventare parte integrante della terapia oncologica

Un esame prospettico del futuro delle terapie oncologiche ed ematologiche conclude con enfasi che i biosimilari stanno prendendo piede. L’impatto di questi agenti sul trattamento del cancro sarà grande a condizione che si riescano a superare gli ostacoli per la loro adozione.

I farmaci biologici (biofarmaci) sono una pietra miliare nel trattamento dei tumori solidi avanzati e dei tumori maligni ematologici. Tuttavia, sono strutturalmente complessi e costosi da sviluppare e produrre, e i costi del trattamento biologico restano elevati. La scadenza dei brevetti di diversi farmaci biologici anticancro ha permesso lo sviluppo di biosimilari – prodotti biologici molto simili che hanno ottenuto l’approvazione normativa. I biosimilari sono soggetti a percorsi di approvazione abbreviati e il loro costo di sviluppo minore solitamente si traduce in prezzi scontati dopo l’immissione in commercio.

L’approccio graduale dell’EMA e della FDA per stabilire la comparabilità tra un candidato biosimilare e il relativo prodotto di riferimento comporta una serie di studi analitici, pre-clinici e clinici. Tali studi determinano che la farmacocinetica e l’efficacia del biosimilare sono statisticamente equivalenti (o non inferiori) al prodotto di riferimento e che non ci sono differenze relative a sicurezza, farmacodinamica e immunogenicità. L’approvazione regolamentare di un biosimilare può essere concessa se la totalità delle prove di tutte le ricerche non mostra alcuna differenza clinicamente significativa tra il biosimilare e l’originatore. Le autorità di regolamentazione possono considerare l’estrapolazione, l’autorizzazione per le indicazioni aggiuntive detenute dal farmaco biologico originatore, se le prove mostrano che è scientificamente giustificata. Ad esempio, il meccanismo d’azione dell’anticorpo anti-CD20 rituximab è la lisi delle cellule B che esprimono questa proteina di superficie, pertanto l’EMA ha considerato probabile che il biosimilare di rituximab CT-P10 eserciti effetti terapeutici contro altri tumori CD20+ e, di conseguenza, ha estrapolato l’approvazione per queste indicazioni.

Oggi, i biosimilari approvati per i trattamenti oncologici generalmente sono autorizzati per tutte le indicazioni del loro prodotto originatore. Considerazioni parallele hanno anche portato a una più ampia accettazione del fatto che i pazienti cronici possano passare dai farmaci biologici ai biosimilari senza che vengano influenzati i risultati del trattamento, nel rispetto delle normative nazionali e regionali sull’intercambiabilità. Ciononostante, le decisioni relative al passaggio devono essere prese dai medici curanti. Si incoraggia fortemente un’ulteriore raccolta di dati a questo proposito.

La disponibilità di nuovi biosimilari offre un potenziale risparmio diretto sui costi, oltre a stimolare la concorrenza tra opzioni biologiche/biosimilari alternative, provocando la riduzione dei prezzi e consentendo un migliore accesso dei pazienti a questi trattamenti vitali. Per sfruttare appieno i benefici di questi farmaci, è necessario abbattere le barriere all’immissione in commercio e all’adozione dei biosimilari.

Conclusioni determinanti

I biosimilari hanno percorsi di approvazione abbreviati che inducono una riduzione dei costi di mercato. I biosimilari approvati per i trattamenti oncologici generalmente sono autorizzati per tutte le indicazioni del relativo prodotto originatore, offrendo un potenziale risparmio diretto sui costi e stimolando la concorrenza tra opzioni biologiche/biosimilari alternative. Per aumentare la quota di mercato dei biosimilari è necessario abbattere le attuali barriere alla loro diffusione.

Le tendenze emergenti nello sviluppo dei biosimilari viste attraverso la rete normativa dell’UE possono migliorare l’accesso dei pazienti

Dal 2005, una valutazione dell’esperienza normativa per i biosimilari nell’UE fornisce spunti interessanti sul panorama in evoluzione per questi medicinali biotecnologici.

Il quadro normativo dell’UE per le richieste di autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) dei biosimilari si basa su linee guida, in gran parte emesse dall’EMA, che integrano le direttive legali della Commissione europea. Nel corso di 20 anni, questo quadro normativo ha stimolato un aumento costante del numero di MAA per i biosimilari per il trattamento di condizioni croniche, debilitanti e potenzialmente mortali.

Le linee guida dell’EMA sono “documenti vivi” e vengono successivamente riviste e ripubblicate nel tempo. È emersa una tendenza a porre meno enfasi sugli studi di conferma dell’efficacia clinica e ad accettare maggiormente le prove di similarità fisico-chimica, suggerendo che la conoscenza e l’esperienza accumulate con i biosimilari hanno gradualmente ridotto il rigore nel raccogliere dati ritenuti inutilmente ripetitivi. C’è stato uno spostamento dell’approccio verso prove ottenute da dati non clinici in vivo e uso di marcatori farmacodinamici come endpoint surrogati dell’efficacia clinica. Per prodotti fortemente caratterizzati come i biosimilari di pegfilgrastim, a cui è stata concessa l’autorizzazione all’immissione in commercio dopo il 2018, non sono stati richiesti studi clinici di fase III. Per questi prodotti, la biosimilarità è stata determinata in volontari sani sulla base dei valori assoluti del conteggio dei neutrofili.

L’estrapolazione delle indicazioni può essere giustificata se il biosimilare dimostra una similitudine PK/PD, immunogenicità e dati di sicurezza comparabili. Alcuni biosimilari hanno un’estrapolazione delle indicazioni limitata, ad esempio, in caso di incertezze sugli effetti benefici. A questi biosimilari può essere concessa l’approvazione soggetta a un monitoraggio aggiuntivo del piano di gestione del rischio durante il ciclo di vita dei prodotti.

EudraVigilance riporta gli eventi avversi associati a un biosimilare durante la fase post marketing e li confronta con quelli osservati nel relativo farmaco biologico originatore prima del lancio del biosimilare. Su 144 eventi segnalati in modo sproporzionato, 18 erano presenti solo prima dell’approvazione, 84 erano presenti prima e dopo l’approvazione, e 42 erano presenti solo nella fase post-approvazione, dei quali 9 erano segnalazioni inaspettate. L’analisi della causalità dei “segnali” considerati abbastanza gravi da giustificare un’ulteriore esplorazione non ha portato a nuovi problemi di sicurezza relativi ai biosimilari.

A seguito dell’esperienza normativa sull’approvazione dei biosimilari, le linee guida sono in fase di aggiornamento. La razionalizzazione dei programmi di sviluppo non ha avuto effetti degni di nota in merito a qualità, sicurezza ed efficacia solide dei nuovi biosimilari approvati. Nel quadro normativo dell’Unione europea, percorsi di approvazione più brevi implicano un accesso più rapido ai medicinali da parte dei pazienti.

Conclusioni determinanti

I documenti del quadro normativo dell’EMA si evolvono continuamente nel tempo, fornendo le procedure più aggiornate per l’approvazione dei biosimilari. Nel corso del tempo, i percorsi di approvazione si sono snelliti, favorendo l’accesso più rapido dei pazienti ai prodotti biosimilari.

Il centro oncologico di Houston sviluppa un approccio standardizzato per valutare e implementare i prodotti biosimilari

Pubblicazione dell’abstract: agosto 2021
Lo sviluppo di un approccio standardizzato per la valutazione e l’assimilazione dei biosimilari dovrebbe migliorare l’efficienza della loro integrazione nei flussi di lavoro esistenti. Un centro oncologico completo condivide alcune considerazioni pratiche che fungono da guida ad altre istituzioni che operano nel campo dei biosimilari e supportano la transizione ai biosimilari nella pratica.

I biosimilari, prodotti biologici che sono altamente simili ai prodotti di riferimento senza differenze clinicamente significative, sono stati autorizzati per l’immissione sul mercato statunitense dopo la ratifica del Biologics Price Competition and Innovation Act. L’accesso a questi farmaci potenzialmente più economici è stato previsto per ridurre la spesa farmaceutica totale negli USA tra i 24 e i 150 miliardi di dollari in un periodo di 10 anni, con una corrispondente riduzione della spesa totale inerente ai biofarmaci di circa il 3%. Tuttavia, i biosimilari copromo ancora meno di un terzo dell’uso totale dei biofarmaci.

Per i pazienti affetti da cancro, i fornitori sembrano più inclini a utilizzare i biosimilari nell’ambito delle cure palliative e di sostegno e per scopi curativi. Gli ostacoli per un uso più diffuso dei biosimilari oncologici possono includere le preoccupazioni dei prescrittori in merito a sicurezza ed efficacia, i prezzi e le questioni contrattuali, e le leggi e i regolamenti per la sostituzione e l’intercambiabilità. Queste barriere possono essere efficacemente superate con una migliore formazione del prescrittore sugli studi di switching, con una guida chiara della FDA sulla sostituzione e con la riforma delle politiche di formulazione. E, da un punto di vista pratico, è necessaria la volontà di fornire investimenti temporali e finanziari per rendere operativa la transizione ai biosimilari.

Per queste ragioni, un centro oncologico completo di Houston, TX riporta le strategie, le sfide e le lezioni apprese nella scelta di passare ai biosimilari.

Il primo biosimilare valutato per l’aggiunta al formulario presso il centro oncologico è stato il fattore di crescita ematopoietico filgrastim-sndz. Dopo una valutazione preliminare fallita, la successiva modifica della politica del pagatore e le maggiori opportunità di risparmio sui costi, in coincidenza con la pubblicazione dei dati di sicurezza post-marketing, hanno portato alla rivalutazione e alla piena implementazione del biosimilare insieme alla cancellazione dal formulario del biofarmaco di riferimento. La revisione del formulario per questo processo ha incluso le seguenti fasi: in primo luogo, sono stati valutati i costi, la copertura e l’accesso, seguiti dalla preparazione del formulario per l’uso del biosimilare con il coinvolgimento del medico richiedente, della farmacia, del comitato terapeutico (P&T) e del personale addetto agli acquisti.

Queste esperienze hanno permesso al centro oncologico di passare all’implementazione del biosimilare in una tempistica efficace.

Conclusioni determinanti

Il trastuzumab è il gold standard del trattamento di tumori che esprimono HER2, sebbene sia associato a una serie di barriere poste all’aumento dell’uso dei biosimilari oncologici nel trattamento: preoccupazioni per la sicurezza e l’efficacia, problemi inerenti a prezzi e contratti, leggi e regolamenti per la sostituzione e l’intercambiabilità. Una migliore formazione del prescrittore sugli studi di commutazione, una chiara guida della FDA sulla sostituzione e la riforma delle politiche dei formulari possono aiutare a superare queste barriere e iniziare la transizione verso l’implementazione dei biosimilari.

Bioequivalenza confermata nella prima analisi PK della popolazione per un biosimilare di bevacizumab basata su uno studio clinico comparativo in pazienti affetti da cancro

Pubblicazione dell’abstract: agosto 2021
La bioequivalenza dei biosimilari con il relativo biofarmaco di riferimento deve essere dimostrata da test clinici esaustivi, come richiesto dalle autorità di regolamentazione. Come parte di questo processo, lo studio ha valutato la comparabilità di un biosimilare di bevacizumab rispetto al suo originator in termini di valori di PK utilizzando un modello software convalidato.

Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante che inibisce l’angiogenesi, ovvero la formazione di nuovi vasi sanguigni necessari per la crescita e la sopravvivenza del tumore, e viene utilizzato nel trattamento di diversi tumori, tra cui il cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC). Dopo il rilascio del prodotto originator bevacizumab, PF-06439535 (ZibarevTM) un biosimilare di bevacizumab è stato sottoposto a un ampio programma riguardante studi analitici, preclinici e clinici.

Nell’uso clinico, il bevacizumab viene dosato in base al peso corporeo e infuso per via endovenosa ad una velocità costante. In seguito, questo farmaco anticorpo viene distribuito sistematicamente ai compartimenti corporei, esercita i suoi effetti terapeutici e viene eliminato metabolicamente mediante scomposizione enzimatica ed escrezione. Tali processi sono rappresentati da due parametri farmacocinetici (PK), la clearance del farmaco (CL) e il volume di distribuzione (V1), che, per due farmaci biosimilari, dovrebbero avere gli stessi valori.

Le potenziali differenze nella PK tra il bevacizumab biosimilare e il bevacizumab di riferimento che emergono da uno studio comparativo completo, sono state studiate utilizzando un approccio di modellazione della popolazione. In questo studio clinico randomizzato, pazienti affetti da NSCLC sono stati trattati con PF-06439535 o bevacizumab proveniente dall’Unione europea (bevacizumab-EU), entrambi con quattro o sei cicli di chemioterapia concomitante, e seguiti per 1 anno. Prima e dopo ogni ciclo, sono stati raccolti campioni di siero per l’analisi delle concentrazioni di bevacizumab (PF-06439535 o bevacizumab-EU) tramite ELISA. I dati sono stati raggruppati e analizzati da un modello PK di popolazione convalidato utilizzando un software personalizzato.

In generale, il modello ha riprodotto con successo i profili longitudinali di concentrazione-tempo di bevacizumab osservati per l’intero gruppo di pazienti. Il modello ha confermato che non ci sono differenze apprezzabili in CL e V1 tra PF-06439535 e bevacizumab-EU in pazienti affetti da NSCLC. Questi risultati forniscono un ulteriore supporto alla dimostrazione della somiglianza della PK tra il biosimilare PF-06439535 e il bevacizumab di riferimento.

Conclusioni determinanti

Il bevacizumab biosimilare, PF-06439535, non ha dimostrato differenze cliniche né nella clearance del farmaco né nel volume di distribuzione rispetto al prodotto di riferimento.