Type: Libreria degli abstract

Una selezione della letteratura basata su prove e revisione paritaria per espandere le conoscenze sui biosimilari e aumentare la fiducia nel loro uso nella pratica clinica

Bioequivalenza confermata nella prima analisi PK della popolazione per un biosimilare di bevacizumab basata su uno studio clinico comparativo in pazienti affetti da cancro

Pubblicazione dell’abstract: agosto 2021
La bioequivalenza dei biosimilari con il relativo biofarmaco di riferimento deve essere dimostrata da test clinici esaustivi, come richiesto dalle autorità di regolamentazione. Come parte di questo processo, lo studio ha valutato la comparabilità di un biosimilare di bevacizumab rispetto al suo originator in termini di valori di PK utilizzando un modello software convalidato.

Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante che inibisce l’angiogenesi, ovvero la formazione di nuovi vasi sanguigni necessari per la crescita e la sopravvivenza del tumore, e viene utilizzato nel trattamento di diversi tumori, tra cui il cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC). Dopo il rilascio del prodotto originator bevacizumab, PF-06439535 (ZibarevTM) un biosimilare di bevacizumab è stato sottoposto a un ampio programma riguardante studi analitici, preclinici e clinici.

Nell’uso clinico, il bevacizumab viene dosato in base al peso corporeo e infuso per via endovenosa ad una velocità costante. In seguito, questo farmaco anticorpo viene distribuito sistematicamente ai compartimenti corporei, esercita i suoi effetti terapeutici e viene eliminato metabolicamente mediante scomposizione enzimatica ed escrezione. Tali processi sono rappresentati da due parametri farmacocinetici (PK), la clearance del farmaco (CL) e il volume di distribuzione (V1), che, per due farmaci biosimilari, dovrebbero avere gli stessi valori.

Le potenziali differenze nella PK tra il bevacizumab biosimilare e il bevacizumab di riferimento che emergono da uno studio comparativo completo, sono state studiate utilizzando un approccio di modellazione della popolazione. In questo studio clinico randomizzato, pazienti affetti da NSCLC sono stati trattati con PF-06439535 o bevacizumab proveniente dall’Unione europea (bevacizumab-EU), entrambi con quattro o sei cicli di chemioterapia concomitante, e seguiti per 1 anno. Prima e dopo ogni ciclo, sono stati raccolti campioni di siero per l’analisi delle concentrazioni di bevacizumab (PF-06439535 o bevacizumab-EU) tramite ELISA. I dati sono stati raggruppati e analizzati da un modello PK di popolazione convalidato utilizzando un software personalizzato.

In generale, il modello ha riprodotto con successo i profili longitudinali di concentrazione-tempo di bevacizumab osservati per l’intero gruppo di pazienti. Il modello ha confermato che non ci sono differenze apprezzabili in CL e V1 tra PF-06439535 e bevacizumab-EU in pazienti affetti da NSCLC. Questi risultati forniscono un ulteriore supporto alla dimostrazione della somiglianza della PK tra il biosimilare PF-06439535 e il bevacizumab di riferimento.

Conclusioni determinanti

Il bevacizumab biosimilare, PF-06439535, non ha dimostrato differenze cliniche né nella clearance del farmaco né nel volume di distribuzione rispetto al prodotto di riferimento.

Il trastuzumab biosimilare ABP 980 è sicuro come il prodotto di riferimento in termini di tossicità cardiaca nei pazienti arruolati nello studio a lungo termine LILAC

Pubblicazione dell’abstract: agosto 2021
La cardiotossicità è la limitazione più importante nell’applicazione del trastuzumab e uno dei parametri più importanti da monitorare nella valutazione della sicurezza di un trastuzumab biosimilare.

Il trastuzumab (Herceptin®) è il gold standard della terapia per persone affette da tumori al seno precoci e metastatici e cancro gastrico metastatico che sovraesprime il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). Lo studio di fase III LILAC ha dimostrato che l’ABP 980 ha una biosimilarità rispetto al prodotto di riferimento trastuzumab (RP) in donne con tumore al seno precoce HER2-positivo, senza alcuna differenza clinicamente significativa tra i due prodotti. Sulla base della totalità delle prove, ABP 980 è stato approvato dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA), e successivamente dalla FDA, per le stesse indicazioni di trastuzumab RP.

La tossicità cardiaca è una preoccupazione rara ma seria relativa al trastuzumab; probabilmente legata al blocco HER2. Nello studio LILAC, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere ABP 980 neoadiuvante o trastuzumab RP per 4 cicli prima della resezione chirurgica, e il trattamento di consolidamento con uno dei due farmaci dato ogni 3 settimane per un massimo di 1 anno dopo. Per monitorare la sicurezza cardiaca, stati eseguiti un elettrocardiogramma e un ecocardiogramma 2-D sono in tutte le visite.

Nel complesso, non è stato osservato alcun calo marcato della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF). Nei pazienti che hanno ricevuto ABP 980 o trastuzumab RP durante tutto lo studio e in quelli che sono passati dal trastuzumab RP all’ABP 980 nella fase adiuvante (postoperatoria), il declino della LVEF (10-50%) è stato visto nel 2,8%, 3,3% e 3,5% dei pazienti, rispettivamente. Non ci sono state differenze significative tra i rami di trattamento. Inoltre, l’incidenza di insufficienza cardiaca si è mostrata comparabile tra i tre gruppi: 2,2%, 0,5% e 1,2%, rispettivamente. La maggior parte dei casi di declino della LVEF erano asintomatici, e la maggior parte dei pazienti che hanno mostrato un declino della LVEF durante lo studio di 1 anno avevano condizioni cardiovascolari preesistenti di base, tra cui ipertensione e aritmie. La maggior parte dei rapporti di insufficienza cardiaca erano di grado 1 o 2, anche se nessuno è stato classificato come evento avverso grave.

Lo studio LILAC ha rivelato una bassa incidenza di tossicità cardiaca dopo 1 anno di trattamento con trastuzumab biosimilare ABP 980, senza differenze clinicamente significative nel tasso di declino della LVEF tra i rami di trattamento. La cardiotossicità è la limitazione più importante nell’applicazione del trastuzumab. Pertanto, il profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile osservato in questo studio suggerisce che ABP 980 può essere una scelta utile nei pazienti che iniziano il trattamento o quando si considera lo switching da trastuzumab RP.

Conclusioni determinanti

Il trastuzumab è il gold standard del trattamento di tumori che esprimono HER2, nonostante sia associato a un maggior rischio di tossicità cardiaca. Il biosimilare, ABP980, ha dimostrato la biosimilarità al prodotto di riferimento, suggerendo che non vi è un aumento del rischio nel passaggio al trastuzumab biosimilare.

Una maggiore comprensione dei biosimilari tra gli operatori sanitari è fondamentale per guidarne l’adozione

Pubblicazione dell’abstract: agosto 2021
Con una moltitudine di biosimilari terapeutici in offerta per l’inclusione nelle formulazioni, quali sono le considerazioni più utili per adottarli nella pratica oncologica?

Nel 2009, il Congresso degli Stati Uniti ai sensi del Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA) fornisce un percorso di approvazione abbreviato per i biosimilari. Da allora, è stata lanciata una serie di biosimilari fornendo una vasta gamma di opzioni per il trattamento antitumorale, sia immunoterapie che agenti mirati, e per le terapie di sostegno in oncologia.

La spesa totale per la nuova terapia biologica è stata stimata sui 68 miliardi di dollari nel 2020. Al contrario, grazie ai processi di approvazione e produzione più semplici e rapidi, si prevede che i biosimilari ridurranno il costo diretto totale dei biofarmaci di 54 miliardi di dollari nei prossimi 10 anni. Tale riduzione dipenderà da diversi fattori oltre alla concorrenza sui prezzi, inclusa la fiducia nell’uso dei biosimilari tra la comunità medica e la loro accettazione da parte dei pazienti.

Lo sviluppo dei biosimilari deve includere analisi analitiche su struttura e funzione e test clinici, anche se gli studi clinici richiesti sono ridotti in numero e portata rispetto a quelli previsti per il biofarmaco originator. Gli studi di similarità clinica confermano che non ci sono differenze clinicamente significative tra il candidato biosimilare e il relativo biofarmaco originator in termini di efficacia, sicurezza e immunogenicità. Gli studi di switching possono anche dimostrare l’intercambiabilità, ovvero la prova che il biosimilare può essere prescritto al posto del relativo biofarmaco originator senza diminuire sugli effetti benefici. Una volta approvati per l’uso clinico, i biosimilari sono soggetti a un rigoroso monitoraggio della sicurezza post-marketing, che deve includere meccanismi adeguati per differenziare gli eventi avversi riportati per il biosimilare rispetto al biofarmaco di riferimento.

I comitati di per la farmacia e la terapia (P&T) devono esaminare se la totalità delle prove giustifica le indicazioni riportate nel formulario. I comitati P&T devono rivedere tutti i dati sulla popolazione sensibile inclusi negli studi clinici del biosimilare e valutare se supportano l’estrapolazione del suo uso nella popolazione prevista. Oltre al costo di acquisizione del farmaco, è importante considerare l’infrastruttura ospedaliera, e se è supportata la piena conversione del formulario al biosimilare. Infine, devono essere superati gli ostacoli dovuti all’incorporazione dei biosimilari nella pratica, spesso richiedendo la formazione di operatori sanitari e pazienti. I farmacisti svolgono un ruolo essenziale nell’aiutare a ottenere l’accettazione dei biosimilari nei formulari e, pertanto, aumentare le opzioni di trattamento per le persone affette da cancro.

Conclusioni determinanti

I biosimilari non devono mostrare differenze clinicamente significative tra il candidato biosimilare e il relativo biofarmaco originator in termini di efficacia, sicurezza e immunogenicità, e sono soggetti a un rigoroso monitoraggio della sicurezza post-marketing. Le sfide per l’adozione dei biosimilari includono il costo dei farmaci e delle infrastrutture, così come la formazione di operatori sanitari e pazienti.

Il confronto degli aspetti normativi, qualitativi e clinici dei biosimilari LMWH disponibili può essere utile per la loro selezione e adozione

Pubblicazione dell’abstract: agosto 2021
Con almeno 8 eparine a basso peso molecolare (LMWH) di marche disponibili a livello internazionale, quale biosimilare di LMWH dovrebbe essere mantenuto nel formulario?

Sebbene al giorno d’oggi siano state ampiamente sostituite in clinica dagli anticoagulanti orali ad azione diretta, le LMWH, come l’enoxaparina, restano farmaci di prima scelta per i pazienti oncologici a rischio di tromboembolia venosa e per la profilassi durante la gravidanza e sono ampiamente prescritte.

Negli USA, i prodotti LMWH di proseguimento sono considerati generici, mentre nell’UE sono considerati biosimilari. Il processo di approvazione dell’EMA per le nuove richieste di LMWH biosimilari specifica che devono essere condotti una serie di studi non clinici e clinici. I primi includono confronti di qualità mentre i secondi almeno uno studio di farmacodinamica che esamina l’attività anti-FXa e anti-FIIa (monitoraggio della terapia anti-coagulante) e il rilascio dell’inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) in volontari sani. Non è necessario uno studio di efficacia comparativa dedicato, sebbene la valutazione della sicurezza e dell’immunogenicità nei pazienti sia obbligatoria. Come per tutti i biosimilari approvati, nell’ambito della procedura di autorizzazione dell’EMA è richiesto un piano di farmacovigilanza/gestione del rischio.

La maggior parte dei prodotti LMWH sono preparati da eparina non frazionata di derivazione intestinale suina, che viene parzialmente depolimerizzata fino al peso molecolare richiesto. Il processo di depolimerizzazione può essere ottenuto in vari modi, con conseguenti piccole differenze strutturali tra i vari generici/biosimilari di LMWH. Tuttavia, tutti questi prodotti sono approvati per le stesse indicazioni.

Sono stati realizzati tre studi di biosimilarità per l’enoxaparina e tutti hanno concluso che i prodotti erano bioequivalenti. Inoltre, la farmacovigilanza per i biosimilari LMWH nell’UE non ha portato a nessun indice di sicurezza.

Quindi, quale LMWH dovrebbe essere presente nei formulari? Un gruppo di farmacisti clinici olandesi e ricercatori della Queen’s University Belfast ha ideato un modello per le decisioni di adozione del formulario denominato System of Objectified Judgment Analysis (www.sojaonline.com). Il modello fornisce un sistema di fattori importanti per i votanti del comitato farmaceutico e terapeutico per la valutazione di ogni prodotto disponibile, quello che raggiunge il punteggio più alto viene raccomandato per l’inclusione. Questo sistema favorisce i prodotti per i quali sono stati effettuati moderni test analitici per le impurezze, dati clinici di fase III, forme di dosaggio profilattiche e terapeutiche disponibili, e un prezzo interessante. Per l’adozione della LMWH, il modello fornisce un processo semplice e trasparente per migliorare le decisioni politiche.

Conclusioni determinanti

La LMWH resta ampiamente prescritta ai pazienti oncologici che necessitano di terapie anticoagulazione. È stato rilasciato un nuovo modello di analisi del giudizio obiettivo che fornisce un processo decisionale trasparente per decidere quali biosimilari LMWH forniscono il miglior rapporto costo-beneficio e dovrebbero essere inseriti nei formulari delle farmacie.