L’ampio programma di test preclinici e clinici per CT-P6 dimostra che il biosimilare in oggetto è sicuro ed efficace quanto il trastuzumab di riferimento, e il suo uso clinico potrebbe ridurre notevolmente la tossicità finanziaria senza compromettere il trattamento.
Negli anni ‘90, lo sviluppo dell’anticorpo monoclonale trastuzumab ha costituito una pietra miliare nella terapia mirata che ha migliorato notevolmente il tasso di sopravvivenza libera da progressione e complessiva in pazienti affette da carcinoma mammario con sovraespressione del recettore HER2 (pari al 15% delle diagnosi di cancro al seno).
Il successo del trastuzumab ha aperto le porte a una nuova generazione di terapie mirate sia per il carcinoma mammario in stadio iniziale che metastatico e per altri tumori solidi, sebbene con un enorme onere finanziario. I biosimilari sono stati sviluppati in risposta a questo problema. Il CT-P6 (trastuzumab-pkrb, Herzuma) è un biosimilare di trastuzumab attualmente approvato in UE, Giappone, Corea del Sud, Australia e USA. Come tutti i biosimilari, il CT-P6 è stato sottoposto a rigorosi studi durante la fase di pre-approvazione. Nei confronti testa a testa, il CT-P6 ha dimostrato di disporre di parametri farmacocinetici, profilo degli eventi avversi, livello di immunogenicità ed efficacia anticancro equivalenti rispetto al trastuzumab di riferimento. Sono stati eseguiti studi clinici in donne affette da carcinoma mammario operabile HER2-positivo in stadio I-IIIa. Tali studi hanno rivelato che aggiungendo CT-P6 neoadiuvante alla chemioterapia, il tasso della risposta patologica completa non è significativamente diverso rispetto allo stesso approccio terapeutico eseguito utilizzando il trastuzumab di riferimento.
Nel complesso, la totalità degli esami relativi al CT-P6 ne supporta la biosimilarità rispetto al trastuzumab di riferimento. Il CT-P6 può essere utilizzato in modo sicuro in pazienti affette da carcinoma mammario HER2-positivo e altre neoplasie maligne, laddove indicato. La rapida integrazione di biosimilari economicamente sostenibili come il CT-P6, consente di migliorare l’accesso ai farmaci essenziali e contribuisce ad alleviare il sovraccarico dei sistemi sanitari.
Conclusioni determinanti
Lo sviluppo del farmaco biologico trastuzumab ha migliorato drasticamente i risultati per un’ampia percentuale di pazienti affette da carcinoma mammario con espressione HER2, sebbene l’onere finanziario sia risultato elevato. Il biosimilare di trastuzumab, CT-P6, mostra parametri farmacocinetici ed efficacia anticancro paragonabili a quelli del farmaco biologico di riferimento, con costi associati inferiori che lo rendono economicamente favorevole per i fornitori di assistenza sanitaria.
Dati i costi elevati e il forte aumento dell’uso dei farmaci biologici negli ultimi anni, il percorso di approvazione dei biosimilari riporta alla luce un fenomeno occorso per la prima volta 40 anni fa per i farmaci generici.
Da quando le forme più semplici di farmaci biologici (emoderivati e vaccini) entrarono nel mercato statunitense, negli anni ‘70, seguiti dall’insulina umana ricombinante nel 1982, e dal primo anticorpo monoclonale approvato dalla FDA nel 1997, i farmaci biologici hanno trasformato il trattamento di patologie gravi, ma hanno anche aumentato bruscamente la curva complessiva dei costi sanitari.
Nel 2009, il Biologic Price Competition and Innovation (BPCI) Act ha creato un percorso di approvazione abbreviato della licenza FDA per i biosimilari e così consentire agli sviluppatori di immetterli in commercio al minor costo possibile. Il primo biosimilare, il filgrastim-sndz, è stato approvato negli Stati Uniti nel 2015 ed è stato rapidamente seguito da molte altre approvazioni di biosimilari per diverse patologie.
I biosimilari vengono prodotti mediante ingegneria inversa, basandosi sulla proteina terapeutica finale e realizzando le fasi di sintesi a ritroso. Come tutti i farmaci biologici, i biosimilari vengono creati in sistemi viventi (linee cellulari), pertanto non sono copie esatte del relativo prodotto di riferimento, sebbene debbano disporre della stessa sequenza di aminoacidi. Nel corso del processo di sviluppo e di approvazione, è necessario dimostrare che le lievi differenze molecolari presenti non influiscono sull’efficacia e sulla sicurezza (ovvero non sono “clinicamente significative”). Per questo motivo, il percorso di approvazione dei biosimilari si basa in gran parte su studi analitici delle loro caratteristiche fisiche rispetto al prodotto originatore, integrati da una valutazione clinica.
Ai biosimilari non è concessa l’esclusività del brevetto, ovvero possono essere disponibili per l’acquisto diverse versioni biosimilari dello stesso farmaco di riferimento. Ad esempio, sono presenti sei biosimilari di trastuzumab approvati dalla FDA. Man mano che un maggior numero di questi prodotti verrà immesso sul mercato, i fornitori di assistenza sanitaria avranno sempre più bisogno di acquisire fiducia in merito alla loro efficacia e sicurezza. Con i costi sanitari in continuo aumento e i farmaci biologici che rappresentano la categoria di medicinali più costosa, l’avvento dei biosimilari di alto valore può servire come valvola di sfogo per mercati che, altrimenti, sarebbero insostenibili. Gli operatori sanitari devono continuare a impegnarsi nella valutazione delle prove relative ai biosimilari per renderli disponibili per i trattamenti.
Conclusioni determinanti
Al momento dell’approvazione, ai biosimilari non è concessa l’esclusività e possono essere presenti diversi biosimilari per un singolo farmaco biologico. Gli operatori sanitari devono acquisire fiducia in merito all’efficacia e alla sicurezza di ogni biosimilare commercializzato; sebbene un maggior numero di biosimilari di alto valore contribuirà nella riduzione dei costi sanitari complessivi.
Il percorso di sperimentazione e approvazione dell’ABP 980 fornisce un modello di programmi di sviluppo accelerato per biosimilari nuovi, sicuri ed efficaci.
Esiste un interesse crescente nei biosimilari come alternative al prodotto di riferimento originatore (RP), dato il potenziale di miglioramento dell’accesso a importanti trattamenti biologici da parte dei pazienti. L’ABP 980 è un biosimilare di trastuzumab (Herceptin). Come il trastuzumab, l’ABP 980 esercita i suoi effetti terapeutici colpendo le cellule tumorali che sovraesprimono il recettore HER2, incluse quelle del seno e dello stomaco. L’ABP 980 è approvato in UE, Stati Uniti e Giappone per le stesse indicazioni, dosaggi e vie di somministrazione del trastuzumab RP.
Durante lo sviluppo, l’ABP 980 è stato sottoposto a una caratterizzazione analitica completa eseguita con tecniche all’avanguardia. Tali valutazioni hanno dimostrato che l’ABP 980 dispone di attributi strutturali e funzionali molto simili al trastuzumab RP, con solo lievi differenze che non dovrebbero alterarne l’attività biologica o le prestazioni cliniche. Gli studi di farmacologia di Fase I condotti su soggetti sani hanno confermato che le proprietà farmacocinetiche dell’ABP 980 sono equivalenti a quelle del trastuzumab RP.
La similarità clinica è stata valutata nello studio LILAC effettuato su donne affette da carcinoma mammario precoce HER2+, considerate una popolazione di pazienti sensibile. L’endpoint primario, la risposta patologica completa, è stato osservato nel 48% delle pazienti trattate con ABP 980 e nel 41% di quelle che hanno ricevuto trastuzumab RP, dimostrando la non inferiorità tra i due gruppi. Lo studio ha confermato la similarità clinica tra ABP 980 e trastuzumab RP. Sono risultate simili anche la sicurezza e l’immunogenicità dei due prodotti in studio. Siccome il meccanismo d’azione del farmaco – inibizione della proliferazione HER2-mediata – è il medesimo per diverse cellule tumorali, la totalità delle prove per l’ABP 980 ha sostenuto la giustificazione scientifica per l’estrapolazione in tutte le indicazioni approvate per il trastuzumab RP. L’ABP 980 fornisce un’ulteriore opzione di trattamento per pazienti affetti da carcinoma mammario e gastrico.
Conclusioni determinanti
Il biosimilare ABP 980 mostra attributi strutturali e funzionali simili, oltre a dimostrare la non inferiorità clinica in uno studio clinico, rispetto al trastuzumab RP di riferimento. In questo modo si ottiene un trattamento aggiuntivo per la terapia del carcinoma mammario e gastrico e, pertanto, si migliora l’accesso dei pazienti.
Negli ultimi anni, cinque nuove versioni biosimilari di trastuzumab (Herceptin®) sono state rigorosamente testate e approvate dalla FDA, sebbene i problemi relativi al brevetto dell’originatore inizialmente abbiano bloccato la loro immissione in commercio. Dato l’alto numero di opzioni disponibili, l’adozione diffusa dei biosimilari di trastuzumab può dipendere dal grado di conoscenza delle relative prove su sicurezza ed efficacia da parte degli operatori sanitari.
Il trastuzumab (Herceptin®) è approvato negli Stati Uniti per il trattamento del carcinoma mammario allo stadio iniziale e metastatico con sovraespressione di HER2. Tuttavia, il suo costo elevato – almeno 70.000 dollari all’anno – può costituire una barriera per l’accesso delle pazienti. Grazie ai processi di approvazione abbreviati, i biosimilari, compreso il trastuzumab, potenzialmente possono essere immessi nei mercati sanitari a costi inferiori rispetto al farmaco originatore; pertanto il trastuzumab biosimilare può fornire alle pazienti un’opportunità di utilizzo più ampia di questa terapia.
In base alle prove a sostegno della similarità strutturale e funzionale, delle proprietà farmacologiche equivalenti e dell’efficacia rispetto al prodotto originatore, la FDA statunitense fino ad ora ha approvato cinque biosimilari di trastuzumab per l’uso in diverse indicazioni. Il primo di questi biosimilari, chiamato trastuzumab-tkst (Ogivri®), è stato valutato clinicamente in uno studio di fase 3 sul carcinoma mammario metastatico HER2+. Questo biosimilare, in combinazione con la chemioterapia, è stato associato a un tasso di risposta globale (ORR) del 69,9% rispetto al 64% del trastuzumab. Il trastuzumab-tkst è stato approvato dalla FDA nel 2017. Successivamente, altri quattro biosimilari di trastuzumab – ovvero il trastuzumab-pkrb (Herzuma®; approvato nel 2018), il trastuzumab-dttb (Ontruzant®; 2019), il trastuzumab-qyyp (Trazimera®; 2019) e il trastuzumab-anns (Kanjinti®; 2019) – sono stati valutati in studi di fase III, tutti riguardanti il carcinoma mammario HER2+, e hanno mostrato tassi di risposta ed endpoint di sopravvivenza equivalenti a quelli ottenuti con il trastuzumab originatore. Inoltre, sono state osservate in tutti gli studi percentuali simili di eventi avversi nei gruppi trattati con biosimilari e trastuzumab.
I malintesi rispetto al livello di evidenza dei biosimilari possono rappresentare una barriera all’utilizzo di questi farmaci. Probabilmente il concetto più sconosciuto del processo di approvazione dei biosimilari è l’estrapolazione delle indicazioni per le quali è stato studiato il farmaco biologico originatore, ma non il biosimilare. Tuttavia, per tutti i prodotti approvati è disponibile un’evidenza scientifica che giustifica l’estrapolazione basata sulla biosimilarità. La sicurezza e l’efficacia del trastuzumab sono consolidate per il carcinoma mammario allo stadio iniziale e metastatico e per il carcinoma gastrico metastatico. In base alla totalità delle prove effettuate, i biosimilari di trastuzumab sono stati approvati anche per le stesse indicazioni. L’adozione di questi biosimilari probabilmente sarà proporzionale al livello di fiducia che ispirano.
Conclusioni determinanti
I biosimilari di trastuzumab sono stati approvati in base alla totalità delle prove che dimostrano la biosimilarità al prodotto di riferimento. L’adozione dei biosimilari sarà proporzionale al livello di fiducia ispirato a seconda delle informazioni date sull’efficacia e sulla sicurezza dei biosimilari.