Bevacizumab Biosimilar für metastasierenden Darmkrebs in iranischer Phase-III-Studie erfolgreich getestet

Obwohl es Früherkennungsprogramme gibt, werden die meisten PatientInnen mit kolorektalem Krebs (CRC) erst nach dem Auftreten von Symptomen diagnostiziert und haben eine fortgeschrittene Erkrankung. Biologika sind für die Behandlung schwerwiegender Erkrankungen wie CRC unverzichtbar – aber mit hohen finanziellen Belastungen verbunden. BE1040V ist ein Bevacizumab Biosimilar, das mit dem Ziel entwickelt wurde, den Zugang zur Behandlung zu erleichtern und die Sterblichkeit bei CRC zu verringern.

Metastasierendes kolorektales Karzinom (mCRC) ist weltweit die zweithäufigste Krebstodesursache mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 14 %. In nicht resezierbaren Fällen kann eine systemische Erstlinientherapie eine Option sein – dazu gehört eine Kombination aus Chemotherapie und Biologika, die gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichtet sind (z. B. Bevacizumab). Diese randomisierte Phase-III-Studie, die in 22 Zentren im Iran durchgeführt wurde, hatte zum Ziel, die Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität von BE1040V, einem Bevacizumab Biosimilar, im Vergleich zu seinem Referenzprodukt bei PatientInnen mit mCRC zu untersuchen.

Ergebnisse

Nach der Behandlung mit BE1040V oder Bevacizumab betrug der primäre Endpunkt des progressionsfreien Überlebens (PFS) 7,7 Monate bzw. 7 Monate, was auf eine Nichtunterlegenheit von BE1040V gegenüber Bevacizumab hindeutet. Weder bei unerwünschten Ereignissen noch bei sekundären Endpunkten wie Gesamtüberleben (OS), objektive Ansprechrate (ORR) und Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) wurden signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt. Antikörper gegen das Medikament traten nur bei zwei PatientInnen auf (einer pro Behandlungsgruppe).

Es wurden keine statistisch bedeutsamen Unterschiede zwischen BE1040V und dem Referenzarzneimittel Bevacizumab in Bezug auf PFS, OS, ORR, TTF, Sicherheit und Immunogenität festgestellt. Die StudienausführerInnen kamen zu dem Schluss, dass BE1040V bei PatientInnen mit mCRC keine unterlegene Wirksamkeit und eine vergleichbare Verträglichkeit wie das Vergleichsmedikament Bevacizumab aufweist.

Fazit

Das Bevacizumab Biosimilar BE1040V zeigte in einer multizentrischen, randomisierten Studie bei PatientInnen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit gegenüber dem Originalpräparat.

Vergleichende PK/PD-Studie an gesunden ProbandInnen belegt Biosimilarität zwischen Pegfilgrastim Biosimilar Pelmeg® und Neulasta®

Pegfilgrastim (in der EU als Neulasta® zugelassen) wird häufig zur Vorbeugung einer durch Chemotherapie verursachten Neutropenie bei KrebspatientInnen eingesetzt. In dieser Studie wurde die PK/PD-Vergleichbarkeit eines neuen Pegfilgrastim Biosimilars (Pelmeg®) mit Neulasta® bei gesunden ProbandInnen untersucht.

Neutropenie, definiert als eine absolute Neutrophilenzahl (ANC)

Pegfilgrastim ist ein lang wirkendes Analog des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF), das zur Vorbeugung von Neutropenie in dieser Situation angewendet wird. Diese erste Studie am Menschen untersucht die Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von Pelmeg® (Entwicklungscode B12019), eines neuartigen Biosimilars von Pegfilgrastim, mit dem Ziel, die Vergleichbarkeit mit dem Referenzprodukt (EU-zugelassenes Pegfilgrastim; Neulasta®) zu bestätigen. Darüber hinaus wurden die Sicherheit und die Immunogenität, die mit Hilfe des ADA-Tests (Anti-Medikament-Antikörper) nachgewiesen wurde, analysiert. Die Studie war als Zwei-Wege-Crossover-Studie angelegt, bei der die PatientInnen nach dem Zufallsprinzip Pelmeg® gefolgt von Neulasta® oder umgekehrt erhielten.

Ergebnisse

Die Analyse der PK-Endpunkte ergab keinen relevanten Unterschied in der Exposition von Pegfilgrastim nach Verabreichung von Pelmeg® oder Neulasta®. Somit wurde die PK-Vergleichbarkeit zwischen Test- und Referenzprodukten nachgewiesen. Die ANC-Profile waren nach der Verabreichung von Pelmeg® oder Neulasta® sehr ähnlich. Nach der Verabreichung eines der beiden Arzneimittel stieg der mittlere ANC-Wert an und erreichte 3,5 Tage nach der Verabreichung einen Spitzenwert, um danach wieder zu sinken und etwa an Tag 18 das Ursprungsniveau zu erreich. Es wurde kein Unterschied in der ANC zwischen den beiden Medikamenten festgestellt. Der Prozentsatz der ProbandInnen mit unerwünschten Ereignissen war sowohl bei Pelmeg® als auch bei Neulasta® vergleichbar, und es wurden keine klinisch relevanten ADA-Signale festgestellt. Pelmeg® erwies sich dem Referenzpräparat sehr ähnlich.

Fazit

Pelmeg®, ein Pelgrastim Biosimilar, hat vergleichbare absolute Neutrophilen-PK- und -PD-Eigenschaften wie sein Referenzprodukt.

Diese bestätigende Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie wurde als letzter Schritt zur Bewertung der Bioäquivalenz eines vorgeschlagenen Trastuzumab Biosimilars, Mylan®, durchgeführt.

Der humanisierte monoklonale Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) gegen ERBB2 ist dafür bekannt, dass er das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben von Patientinnen mit ERBB2-positivem Brustkrebs verbessert. Trastuzumab ist jedoch nicht überall auf der Welt verfügbar, und eine Biosimilar-Behandlungsoption könnte den weltweiten Zugang verbessern. Diese bestätigende Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie wurde als letzter Schritt zur Bewertung der Bioäquivalenz eines vorgeschlagenen Trastuzumab Biosimilars, Mylan®, durchgeführt.

Die Entwicklung von Biosimilars hat für Arzneimittelentwickler und Gesundheitsbehörden auf der ganzen Welt hohe Priorität, um den Zugang zu qualitativ hochwertigen Alternativen zu zugelassenen Biologika, einschließlich monoklonaler Antikörper, zu ermöglichen. Trastuzumab (Herceptin®) ist ein monoklonaler Antikörper, der in Kombination mit einer Chemotherapie die Überlebenschancen bei metastasierendem und HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium im Vergleich zur Chemotherapie allein deutlich verbessert. In der Heritage-Studie sollten Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität eines vorgeschlagenen Biosimilars, Mylan®, mit dem Referenzmedikament Trastuzumab verglichen werden, jeweils in Kombination mit einem Taxan, bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs.

Ergebnisse

Nach 24 Wochen Behandlung betrug die Gesamtansprechrate 69,9 % für das Biosimilar und 64 % für Trastuzumab. Dieses Ergebnis lag innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen für die Wirksamkeit des vorgeschlagenen Biosimilars gegenüber Trastuzumab. Für keinen der sekundären Endpunkte (Zeit bis zur Tumorprogression, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben nach 48 Wochen) gab es statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Die pharmakokinetischen Parameter der Population waren für das vorgeschlagene Biosimilar und Trastuzumab vergleichbar, ebenso wie die jeweiligen Sicherheitsprofile. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion veränderte sich bei keinem Patienten in Woche 24, und die geringe Immunogenität wurde für beide Arzneimittel bestätigt.

Diese bestätigende Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie hat gezeigt, dass eine 24-wöchige Behandlung mit dem vorgeschlagenen Biosimilar Mylan® bei Frauen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs, die Taxane erhalten, zu einer gleichwertigen objektiven Ansprechrate im Vergleich zu Trastuzumab führt. Dieses klinisch wirksame Biosimilar könnte dazu beitragen, den Zugang zur Trastuzumab-Therapie zu verbessern.

Fazit

Das Trastuzumab Biosimilar Mylan® wies ähnliche Wirksamkeit, pharmakokinetische Parameter und Sicherheitsprofile wie das Referenzpräparat auf. Dies könnte dazu beitragen, den Zugang zur Trastuzumab-Therapie für Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs zu verbessern.

Verständnis der Rolle vergleichender klinischer Studien bei der Bewertung und Zulassung von Biosimilars

Da Biosimilars in der Onkologie in zunehmendem Maße verfügbar werden, ist es wichtig, dass KrankenhausärztInnen die besondere bestätigende Rolle vergleichender klinischer Studien im Biosimilar-Paradigma anerkennen.

Biologika spielen eine wichtige Rolle bei der klinischen Behandlung einer Reihe von Erkrankungen, darunter auch Krebs, und haben das Potenzial, Kosteneinsparungen zu ermöglichen und den Zugang der PatientInnen zu Biologika zu erweitern. Trotz der Einführung mehrerer therapeutischer Biosimilars, einschließlich monoklonaler Antikörper (mAbs), sind viele Onkologen in Europa und den USA nach wie vor nicht mit dem Zulassungsrahmen und der Verwendung dieser Produkte vertraut.

Die FDA definiert ein Biosimilar als “hochgradig ähnlich gegenüber dem Referenz-Biologikum ohne klinisch bedeutsame Unterschiede in Bezug auf Sicherheit, Reinheit und Wirksamkeit”. Die Entwicklung von Biosimilars erfordert eine schrittweise hierarchische Charakterisierung, um die strukturelle und funktionelle Vergleichbarkeit mit dem Originalpräparat nachzuweisen, sowie eine vergleichende klinische Studie, um etwaige Unterschiede auszuschließen. Das Studiendesign und die Auswahl der Endpunkte können sich von denen herkömmlicher Phase-III-Studien unterscheiden, da das Ziel darin besteht, die klinische Äquivalenz bzw. die Biosimilarität zwischen den Produkten zu ermitteln. So können Krebsstudien beispielsweise das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben als Wirksamkeitsendpunkte einschließen, während Biosimilars kurzfristige Endpunkte wie die Gesamtansprechrate haben können, die als geeignet angesehen werden, um produktbezogene Unterschiede aufzudecken. Die Feststellung der Biosimilarität basiert auf der Gesamtheit der Beweise aus allen Entwicklungsstadien.

Aus wissenschaftlicher, finanzieller und ethischer Sicht sollten Biosimilars nicht darauf abzielen, die für das Originalpräparat in allen Indikationen gewonnenen Daten zu wiederholen, vielmehr kann die Zulassung auf der Grundlage des erfolgreichen Nachweises der Biosimilarität in einem klinischen Szenario auf diese Indikationen “extrapoliert” werden, wenn dies angemessen begründet wird. So wurden beispielsweise fünf Trastuzumab Biosimilars in Europa und den USA zugelassen. Während der Entwicklung wurden diese fünf Biosimilars jeweils einer vergleichenden pharmakokinetischen Bewertung an gesunden Probanden unterzogen und dann klinisch mit dem Trastuzumab-Originalpräparat bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs verglichen. Die fünf vergleichenden klinischen Studien wurden jedoch an unterschiedlichen Patientengruppen durchgeführt – drei Studien umfassten Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium in neoadjuvanter und adjuvanter Behandlung, während zwei der Studien die Erstlinienbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs untersuchten. Diese Studiendesigns wurden von der FDA und der EMA allesamt als ausreichend empfindlich für die Beurteilung der Ähnlichkeit akzeptiert, was bestätigt, dass es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen den vorgeschlagenen Biosimilars und Trastuzumab gibt.

Somit bleiben vergleichende klinische Studien ein zentraler Bestandteil der Biosimilar-Entwicklung.

Fazit

Klinische Studien für Biosimilars müssen nicht den klinischen Nutzen gegen eine Krankheit nachweisen, sondern die klinische Gleichwertigkeit (Biosimilarität) mit dem Originalpräparat belegen. Die Feststellung der Biosimilarität basiert auf der Gesamtheit der Beweise aus allen Entwicklungsstadien, und eine Extrapolation der Indikationen kann aufgrund der Ergebnisse, die die klinische Gleichwertigkeit in einem einzigen klinischen Szenario belegen, gerechtfertigt sein.