Type: Klinische Studien

Zahlreiche Erfahrungen zeigen, dass Trastuzumab für die neoadjuvante Behandlung von HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium sicher und wirksam ist. In dieser Studie wurde die Biosimilarität von ABP 980 und Referenz Trastuzumab in Bezug auf Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität untersucht und damit versucht, die bestehenden Erkenntnisse aus analytischen, funktionellen und pharmakokinetischen Studien für ABP 980 zu ergänzen.

Trastuzumab ist in vielen Ländern der Goldstandard in der Behandlung von Patientinnen mit HER2-überexprimierendem Brustkrebs. Das Biosimilar ABP 980 hat eine analytische Ähnlichkeit mit Trastuzumab in Bezug auf Struktur, Funktion und pharmakokinetisches Profil gezeigt. Diese randomisierte Studie wurde durchgeführt, um die klinische Ähnlichkeit der beiden Arzneimittel sowie die Sicherheit und Wirksamkeit des Wechsels zwischen Originalpräparat und Biosimilar bei Frauen mit operablem HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium zu bewerten.

Die eingeschlossenen Patientinnen wurden in drei Gruppen eingeteilt: eine Ladedosis und drei Zyklen von 3-wöchentlichem neoadjuvantem ABP 980 oder Trastuzumab (in Kombination mit Chemotherapie) vor der Operation und danach weiterhin adjuvantes ABP 980 (Gruppe 1) oder Trastuzumab (Gruppe 2) oder Umstellung von Trastuzumab auf ABP 980 alle 3 Wochen (Gruppe 3) für einen Gesamtbehandlungszeitraum von 1 Jahr.

Ergebnisse

Die Rate der Patientinnen, die den primären Endpunkt (ein pathologisches vollständiges Ansprechen auf der Grundlage von Labortests des Tumorgewebes zum Zeitpunkt der Operation) erreichten, lag in der ABP 980- und Trastuzumab-Gruppe bei 48 % bzw. 41 %. Nach der Sensitivitätsanalyse lagen die Risikodifferenz und das relative Risiko für das Erreichen des primären Endpunkts innerhalb der vordefinierten Äquivalenzmargen. Die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse in den beiden Behandlungsgruppen war sowohl in der neoadjuvanten als auch in der adjuvanten Phase ähnlich. Darüber hinaus hatte die Umstellung der Patientinnen von ABP 980 auf Trastuzumab keinen Einfluss auf die Sicherheit – die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse in der Umstellungsgruppe war ähnlich wie bei den Patientinnen, die in der adjuvanten Phase weiterhin Trastuzumab erhielten. Keine der Patientinnen in allen Gruppen wurde positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.

Sicherheit, Wirksamkeit und klinische Ergebnisse unterschieden sich nicht zwischen ABP 980 und dem Referenzprodukt Trastuzumab bei Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium. Die Ähnlichkeiten setzten sich in der neoadjuvanten und adjuvanten Phase fort, und der Wechsel von Trastuzumab zu ABP 980 führte zu keinen neuen oder unerwarteten Sicherheitssignalen.

Fazit

Trastuzumab ist in vielen Ländern der Goldstandard in der Behandlung von Patientinnen mit HER2-überexprimierendem Brustkrebs. Das Biosimilar ABP 980 hat eine analytische Ähnlichkeit mit Trastuzumab in Bezug auf Struktur, Funktion und pharmakokinetisches Profil gezeigt; die Umstellung von Trastuzumab auf ABP 980 führt nicht zu neuen oder unerwarteten Sicherheitssignalen.

Trastuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an HER2 bindet und Brustkrebszellen, die dieses Onkoprotein überexprimieren, wirksam bekämpft. In dieser Studie wurde die Pharmakokinetik einer neuartigen Biosimilar-Version von Trastuzumab untersucht, um ihre Bioäquivalenz mit den in der EU und den USA hergestellten Originalpräparaten zu bestätigen.

Monoklonale Antikörper (mAb), die auf die Immunantwort des Wirts abzielen oder bestimmte intrazelluläre Signalwege verändern, haben sich erfolgreich für die Behandlung oder Linderung vieler verschiedener Krebsarten bewährt. Trastuzumab ist ein mAb, der sich gegen HER2 richtet, ein Onkoprotein, das bei einigen PatientInnen mit Brust- und Magenkrebs überexprimiert ist. MYL-0140 ist das erste von der FDA zugelassene Trastuzumab-Biosimilar. In dieser Phase-I Bioäquivalenzstudie wurde das pharmakokinetische Profil von MYL-0140 mit dem von in der EU und in den USA hergestelltem Trastuzumab (d. h. EU-Trastuzumab und US-Trastuzumab) verglichen.

Gesunde männliche Probanden wurden nach dem Zufallsprinzip für eine einmalige Infusion von MYL-0140, EU-Trastuzumab oder US-Trastuzumab ausgewählt. Blutproben wurden in den ersten 48 Stunden nach der Infusion und danach bis zu 10 Wochen lang in Abständen von etwa 1-2 Wochen regelmäßig entnommen. Während der gesamten Studie wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) überwacht.

Ergebnisse

Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Trastuzumab im Serum war in allen drei Behandlungsgruppen ähnlich. Alle pharmakokinetischen Parameter (Serumspitzenkonzentrationen und die Werte der Fläche unter der Kurve) lagen in allen Gruppen innerhalb des vordefinierten Bioäquivalenzintervalls. Alle TEAEs waren leicht oder mäßig ausgeprägt, und die Anzahl der Probanden mit Arzneimittel-Antikörpern (ADAs) zwischen den Gruppen war vergleichbar.

Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Trastuzumab im Serum war in allen drei Behandlungsgruppen ähnlich. Alle pharmakokinetischen Parameter (Serumspitzenkonzentrationen und die Werte der Fläche unter der Kurve) lagen in allen Gruppen innerhalb des vordefinierten Bioäquivalenzintervalls. Alle TEAEs waren leicht oder mäßig ausgeprägt, und die Anzahl der Probanden mit Arzneimittel-Antikörpern (ADAs) zwischen den Gruppen war vergleichbar.

Fazit

Trastuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen HER2-überexprimierende Krebsarten gerichtet ist. Diese Phase-I Bioäquivalenzstudie zeigte die Bioäquivalenz zwischen MYL-0140, EU-Trastuzumab und US-Trastuzumab in Einzeldosen bei gesunden Probanden.

Pegfilgrastim wird genutzt, um die Dauer der Neutropenie und die Häufigkeit der febrilen Neutropenie im Zusammenhang mit Chemotherapien bei KrebspatientInnen zu verringern. In dieser Studie wurde die prophylaktische Wirksamkeit des Biosimilars MYL-1401 im Vergleich zum Referenz Pegfilgrastim in einer leitlinien-empfohlenen empfindlichen Population von Brustkrebspatientinnen, die eine Hochrisiko-Chemotherapie erhalten, verglichen.

Biologika haben ein großes therapeutisches Potenzial, sind aber mit hohen Kosten verbunden, was ihre Verfügbarkeit beeinträchtigt – die beiden wichtigsten Einschränkungen, die mit Biosimilars behoben werden sollen. Zu den ersten Biosimilars, die von der EMA/FDA zugelassen wurden, gehörte Filgrastim, das zur Prophylaxe der chemotherapiebedingten Neutropenie (CIN) und von Infektionen sowie zur Dosisreduktion bei KrebspatientInnen eingesetzt wird. Während Filgrastim täglich verabreicht wird, kann seine lang wirkende Form, Pegfilgrastim, einmal pro Chemotherapiezyklus verabreicht werden. MYL-1401H ist ein Pegfilgrastim-Biosimilar mit präklinischen und pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten, die die Gleichwertigkeit mit dem Originalpräparat belegen. Diese Phase-III-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit wurde konzipiert, um die Gleichwertigkeit von MYL-1401H und Pegfilgrastim bei der CIN-Prophylaxe zu bestätigen.

An der Studie nahmen Patientinnen mit Brustkrebs teil, die für eine adjuvante Chemotherapie mit Docetaxel/Doxorubicin/Cyclophosphamid (TAC) alle drei Wochen über sechs Zyklen in Frage kamen. Die CIN-Prophylaxe wurde 24 Stunden nach Tag 1 jedes Chemotherapiezyklus verabreicht.

Ergebnisse

Die durchschnittliche Dauer der schweren Neutropenie betrug sowohl in der MYL-1401H- als auch in der Pegfilgrastim-Gruppe 1,2 Tage, was eine gleichwertige Wirksamkeit der beiden Gruppen belegt. Die sekundären Endpunkte, einschließlich des Nadirs der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) und der Zeit bis zum ANC-Nadir, waren ebenfalls ähnlich. Über alle Zyklen hinweg traten bei 6% der Patientinnen, die MYL-1401H erhielten, und bei 2% der Patientinnen, die Pegfilgrastim erhielten, febrile Neutropenien (FN) auf, was darauf hindeutet, dass dieser Parameter nicht unterlegen ist. Alle Fälle von FN waren von kurzer Dauer, und keine Infektionen erforderten eine Behandlung. In beiden Gruppen wurden ähnliche Raten von unerwünschten Ereignissen beobachtet, die durch die Behandlung ausgelöst wurden (TEAE). Bei einer Patientin in der Pegfilgrastim-Gruppe, aber bei keiner der Patientinnen in der MYL-1401H-Gruppe traten behandlungsinduzierte Arzneimittel-Antikörper auf.

In dieser Studie zeigte MYL-1401H eine gleichwertige Wirksamkeit wie Pegfilgrastim zur Prophylaxe von CIN bei Patientinnen mit Brustkrebs, die sich einer TAC-Chemotherapie unterziehen. Beide Produkte wurden im Allgemeinen gut vertragen, und es gab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei den TEAEs.

Fazit

Langwirksames Pegfilgrastim ist für die Prophylaxe von CIN und Infektionen sowie Dosisreduktionen bei KrebspatientInnen indiziert. In dieser Phase-III-Studie wurde die Gleichwertigkeit der Wirksamkeit des Biosimilars MYL-1401H mit der des Originalpräparats nachgewiesen.

Zusammenfassung veröffentlicht: August 2021

Die Bioäquivalenz von Biosimilars mit ihrem biologischen Referenzpräparat muss laut den Zulassungsbehörden durch umfassende klinische Studien nachgewiesen werden. Als Teil dieses Prozesses wurde in dieser Studie die Vergleichbarkeit eines Bevacizumab-Biosimilars mit seinem Originalpräparat hinsichtlich der PK-Werte mit Hilfe eines validierten Computersoftwaremodells bewertet.

Bevacizumab ist ein rekombinanter monoklonaler Antikörper, der die Angiogenese hemmt, d. h. die Bildung neuer Blutgefäße, die für das Wachstum und das Überleben eines Tumors notwendig sind. Es wird zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt, darunter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC). Nach der Freigabe des Originalprodukts Bevacizumab hat PF-06439535 (Zibarev^TM), ein Bevacizumab-Biosimilar, ein umfangreiches Entwicklungsprogramm mit analytischen, präklinischen und klinischen Studien durchlaufen.

In der klinischen Anwendung wird Bevacizumab entsprechend dem Körpergewicht dosiert und mit einer konstanten Rate intravenös verabreicht. Danach wird das Antikörperpräparat systemisch auf die Körperkompartimente verteilt, entfaltet seine therapeutische Wirkung, wird durch Enzyme abgebaut und schließlich ausgeschieden. Diese Prozesse werden durch zwei pharmakokinetische (PK) Parameter veranschaulicht, die Arzneimittel-Clearance (CL) und das Verteilungsvolumen (V₁), die für zwei biosimilare Arzneimittel die gleichen Werte haben sollten.

Mögliche PK-Unterschiede zwischen dem Biosimilar und dem Referenzmedikament, die sich aus einer umfassenden Vergleichsstudie ergaben, wurden mithilfe eines Populationsmodellierungsansatzes untersucht. In dieser randomisierten klinischen Studie wurden Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) entweder mit PF-06439535 oder mit Bevacizumab aus der Europäischen Union (Bevacizumab-EU) behandelt, beide mit vier bis sechs Zyklen einer begleitenden Chemotherapie, und ein Jahr lang beobachtet. Vor und nach jedem Zyklus wurden Serumproben entnommen, um die Konzentration von Bevacizumab (PF-06439535 oder Bevacizumab-EU) mittels ELISA zu analysieren. Die Daten wurden gepoolt und mit einem validierten Populations-PK-Modell unter Verwendung einer maßgeschneiderten Computersoftware analysiert.

Im Allgemeinen reproduzierte das Modell erfolgreich die beobachteten longitudinalen Bevacizumab-Konzentrations-Zeit-Profile für den gesamten Patientenpool. Das Modell bestätigte, dass es keine nennenswerten Unterschiede bei CL und V₁ zwischen PF-06439535 und Bevacizumab-EU bei Patientinnen mit NSCLC gab. Diese Ergebnisse untermauern weiter den Nachweis der PK-Ähnlichkeit zwischen dem Biosimilar PF-06439535 und dem Referenzarzneimittel Bevacizumab.

Wichtige Erkenntnisse

Das Bevacizumab-Biosimilar PF-06439535 wies im Vergleich zum Referenzprodukt keine klinischen Unterschiede bei der Ausscheidung oder beim Verteilungsvolumen auf.