Entendiendo el papel de los estudios clínicos comparativos en la evaluación y aprobación de biosimilares
A medida que los biosimilares estén más ampliamente disponibles en oncología, es importante que los médicos empiecen a apreciar el papel confirmatorio y diferenciador de los estudios clínicos comparativos en el paradigma de los biosimilares.
Los productos biológicos tienen un papel significativo en el tratamiento clínico de distintas enfermedades como el cáncer y ofrecen la posibilidad de proporcionar un ahorro en los costes y ampliar el acceso de los pacientes a estos productos biológicos. A pesar de la introducción de varios biosimilares terapéuticos, como los de anticuerpos monoclonales (AcM), muchos oncólogos de Europa y EE. UU. siguen sintiéndose incómodos o estando poco familiarizados con su marco de autorización reglamentaria y su uso.
La FDA define un biosimilar como «muy similar al producto biológico de referencia sin diferencias clínicamente significativas en términos de seguridad, pureza y potencia». El desarrollo de biosimilares requiere un ejercicio escalonado de caracterización jerárquica para demostrar la comparabilidad estructural y funcional con el producto original y un ensayo clínico comparativo para descartar cualquier diferencia. Este ejercicio puede diferir en el diseño del estudio y en la elección de los criterios de valoración de los ensayos clínicos en fase III tradicionales, ya que el objetivo es determinar la equivalencia clínica o la biosimilitud entre los productos. Como ejemplo, los estudios sobre cáncer pueden incluir la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global como criterios de valoración de la eficacia, mientras que los estudios con biosimilares pueden aplicar criterios de valoración a corto plazo como la tasa de respuesta global, que pueden considerarse adecuados para descubrir cualquier diferencia relacionada con el producto. La determinación de la biosimilitud se basa en la totalidad de la evidencia procedente de todas las fases del desarrollo.
Desde las perspectivas científica, de coste y ética, los estudios con biosimilares no pretenden replicar los datos obtenidos con el producto original en todas sus indicaciones, sino que su autorización puede «extrapolarse» a estas basándose en la demostración eficaz de la biosimilitud en un escenario clínico, si está adecuadamente justificado. Por ejemplo, se han autorizado cinco biosimilares de trastuzumab en Europa y EE. UU. Durante su desarrollo, estos cinco biosimilares se sometieron cada uno de ellos a una evaluación farmacocinética comparativa en voluntarios sanos y, a continuación, se compararon clínicamente con el producto original trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo. No obstante, los cinco estudios clínicos comparativos se realizaron en diferentes poblaciones de pacientes; en tres ensayos clínicos se incluyeron pacientes con cáncer de mama en estadio inicial en ámbitos de tratamiento neoadyuvante y adyuvante, mientras que en dos de los estudios se evaluó el tratamiento de primera línea frente al cáncer de mama metastásico. Estos diseños de los ensayos clínicos fueron todos ellos aceptados por la FDA y la EMA como suficientemente sensibles para evaluar la similitud, confirmando que no existen diferencias clínicamente significativas entre los biosimilares propuestos y trastuzumab.
Por tanto, los ensayos clínicos comparativos siguen siendo un componente principal en el desarrollo de los biosimilares.
Conclusión clave
No es necesario que los ensayos clínicos con biosimilares demuestren sus beneficios clínicos frente a una enfermedad; al contrario, es necesario que demuestran la bioequivalencia clínica (biosimilitud) con el producto original. La determinación de la biosimilitud se basa en la totalidad de la evidencia procedente de todas las fases del desarrollo y la extrapolación de las indicaciones puede estar justificada a partir de los resultados que demuestran su equivalencia clínica en un escenario clínico.